REAL

Új lágy gyógyszerek kifejlesztése és klinikai sikere = Development and clinical success of novel soft drugs

Bodor, Miklós (2020) Új lágy gyógyszerek kifejlesztése és klinikai sikere = Development and clinical success of novel soft drugs. Orvosi Hetilap, 161 (10). pp. 363-373. ISSN 0030-6002

[img]
Preview
Text
650.2020.31657.pdf

Download (818kB) | Preview

Abstract

Absztrakt: A retrometabolikus gyógyszertervezés összekapcsolja a szerkezet–hatás és szerkezet–metabolizmus összefüggéseket, így sikeresen választja el a kívánt hatást és a mellékhatásokat. Ez a terápiás index lényeges javulását eredményezi. A fő szempont, hogy ne csak tanulmányozzuk a metabolizmust, hanem a gyógyító hatás mellett egy kívánt metabolizmust tervezzünk be a gyógyszermolekulába. Két általános, különálló tervezési módszer alkalmazható, melyek a gyógyszer irányítását ellentétes módon végzik. Viszont, mind a 1) kémiai gyógyszerirányító rendszerek (CDS), mind a 2) lágy gyógyszerek a megtervezett metabolizmust használják a gyógyszer hatásának és irányításának szabályozására. A lágy gyógyszerek tervezésekor a hidrolitikus enzimekre kell támaszkodni, az oxidatív folyamatok szigorúan kerülendők. A jelen munkában elsősorban az általunk megtervezett lágy gyógyszerek sikeres klinikai használatára irányítjuk a figyelmet. Csak hogy érzékeltessük a különbséget, először az agyba irányított kémiai rendszert mutattuk be, ahol a kiinduló inaktív molekula szekvenciális metabolizmusa az agyba koncentrálja a hatóanyagot. A lágy gyógyszerek közül a nagyon sikeres lágy kortikoszteroidokat mutatjuk be először, világszerte használják a loteprednol-etabonátot már több mint 20 éve, s alkalmazása egyre nő. A kortikoszteroid-terápiás index drámai javulása mellett a tipikus, általános és súlyos szemészeti mellékhatásokat, a belső szemnyomás emelése révén a glaukóma és a katarakta kialakulását sikerült kiküszöbölni. Hasonlóképpen tervezett második generációs lágy kortikoszteroidokat is bemutatunk, ahol a farmakofor kialakítása szerkezetileg meglepő módon történt. Az egyik legújabb sikeres lágy gyógyszer a sofpironium bromide, egy lágy antikolinerg, többrétű klinikai felhasználhatósága közül a hyperhidrosis, egy kielégítetlen szükséglet kezelésére lett először kifejlesztve. A sikeresen befejezett III. klinikai fázis után rövidesen piacra kerül. A jól meghatározott tervezési szabályok lehetővé tették a lágygyógyszer-tervezés számítógépes szakértői rendszerének kifejlesztését is. Orv Hetil. 2020; 161(10): 363–373. | Abstract: Retrometabolic drug design combines the structure–activity and structure–metabolism relationships, allowing the effective separation of drug action and side effects. This combination results in significant improvement of the therapeutic index. The main aim is not only to study the metabolism but to build into the drug molecule the desired metabolic route, in addition to the therapeutic activity. There are two basically different approaches to achieve this aim. Both use designed-in metabolism. The 1. chemical drug-targeting systems (CDS) and 2. soft drug, both control the drug targeting and action by strategically designed metabolism. In the case of the soft drugs, we want to rely on hydrolytic enzymes, avoiding the oxidative processes. In the present work, we focus on the clinical successes of the soft drugs designed in our laboratories. In order to show the difference, we briefly present a brain-targeted delivery system, where the originally inactive molecular construct undergoes sequential metabolism to allow specific concentration of the active drug in the brain. Among the soft drugs first we present the highly successful soft corticosteroids. Loteprednol etabonate has been used worldwide for over twenty years, and its use is constantly growing. In addition to the dramatically improved therapeutic index, the specific, serious ophthalmic side effects (elevation of intraocular pressure; glaucoma and cataract formation) were completely eliminated. Similarly designed second generation of soft corticosteroids are also presented, where the soft pharmacophore is structurally unexpected. The most recent soft drug design involves anticholinergics. Sofpironium bromide, a highly effective molecule but without the typical anticholinergic side effects, was first developed to treat hyperhidrosis, an unmet need. Phase III clinical studies were successfully completed and its marketing approval is pending. Since the soft drug design principles, methods and rules are general and specific in nature, a computerized expert system was also developed. Orv Hetil. 2020; 161(10): 363–373.

Item Type: Article
Subjects: R Medicine / orvostudomány > R1 Medicine (General) / orvostudomány általában
Depositing User: Ágnes Sallai
Date Deposited: 15 Apr 2020 08:15
Last Modified: 15 Apr 2020 08:15
URI: http://real.mtak.hu/id/eprint/108079

Actions (login required)

Edit Item Edit Item