REAL

PARP-1 indukálta citoplazmikus jelátviteli utak = PARP-1 induced cytoplasmic signaling pathways

Rácz, Boglárka (2013) PARP-1 indukálta citoplazmikus jelátviteli utak = PARP-1 induced cytoplasmic signaling pathways. Project Report. OTKA.

[img]
Preview
Text
105589_ZJ1.pdf

Download (513Kb) | Preview

Abstract

A PARP-1 különböző kináz útvonalak szabályozásában vesz részt, azonban ennek a sejtmagban található enzimnek a citoplazmatikus kinázokra kifejtett hatása nem tisztázott. Vizsgálatink alapján lehetséges egy olyan szabályozási útvonal, melyben a PARP-1 gátlás hatására aktiválódott MKP-1 csökkenti a JNK és a p38 MAPK szintjét oxidatív stressz alatt. Ezen eredmények rámutatnak a PARP-1 szabályozta MKP-1 expresszió fontosságára, azonban a pontos hatásmechanizmus nem ismert. Az MKP-1 szabályozó régiójában hősokk válasz-elem és cAMP válasz-elem (CRE) is található, így ezen traszkripciós faktorok elnyomásának az MKP-1 kifejeződésére kifejtett hatását vizsgáltuk. A hősokk fatorok és a CREB-1 elnyomása nem befolyásolta az MKP1 expresszióját, azonban a CREB2/ATF4 elnyomás jelentős mértékben csökkentette az MKP-1 szintjét. Az oxidatív stressz hatására aktiválódott PARP-1 ADP-ribozilációval gátolja az ATF-4 kötődését a cAMP válasz-elemhez és ezen az útvonalon keresztül gátolja az MKP-1 aktiválódását. A PARP gátlás a PARP-1-ATF4-MKP-1-JNK-p38 MAPK függő retrográd útvonalon keresztül képes megvédeni a sejteket az oxidatív stressz indukálta mitokondriális depolarizációtól és sejthaláltól. Kutatásunk során feltérképeztünk egy új PARP aktivált retrográd útvonalat, melyben a PARP gátlás hatására aktiválódott MKP-1, a JNK és p38 MAP kinázok gátlásán keresztül képes védelmet nyújtani a mitokondriális depolarizáció ellen, megakadályozva a sejthalált. | PARP-1 regulates different kinase pathways but the mechanistic model for the regulation of a nuclear enzyme of the predominantly cytoplasmaticly regulated kinase pathways has yet to be identified in many cases. We raised the possibility that PARP-1 inhibition activates MKP-1 and inactivates JNK and p38 MAP kinases in oxidative stress. These data indicated the significance of PARP-1 regulated MKP-1 expression, but the precise mechanism has not been determined. Regulatory region of MKP-1 has heat shock responsive element and a cAMP response element (CRE), therefore we analysed the effect of the suppression of these transcription factors on MKP-1 expression. Suppression of HSF and CREB1 do not have any effect but the suppression of ATF4/CREB2 significantly decreased the MKP-1 expression. PARP-1 activation in oxidative stress induced poly-ADP-ribosylation of ATF4 and inactivated its binding to CRE giving a mechanistic way to the inactivation of ATF4 dependent MKP-1 expression. PARP inhibitor dependent protection against ROS induced mitochondrial depolarization and cell death can be regulated by PARP-1-ATF4-MKP-1-JNK-p38 dependent retrograde pathway. These data indicate the identification of a new PARP mediated retrograde pathway by which PARP inhibition through ATF4 activation activates MKP-1 expression which inactivates JNK and p38MAPK, and protects mitochondrial integrity and prevents cell death.

Item Type: Monograph (Project Report)
Uncontrolled Keywords: Biokémia
Subjects: R Medicine / orvostudomány > R1 Medicine (General) / orvostudomány általában
Depositing User: Kotegelt Import
Date Deposited: 01 May 2014 05:50
Last Modified: 16 Jul 2014 04:48
URI: http://real.mtak.hu/id/eprint/11595

Actions (login required)

View Item View Item