Molekuláris tulajdonságok és membrántranszport = Molecular properties and membrane transport

Takácsné dr. Novák, Krisztina and Horváth, Péter and Kökösi, József and Sinkó, Bálint and Völgyi, Gergely (2012) Molekuláris tulajdonságok és membrántranszport = Molecular properties and membrane transport. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 78102_ZJ1.pdf Download (135kB) | Preview

Abstract

Legfontosabb eredménye, hogy kifejlesztettünk egy olyan micro-plate alapú in vitro, nagy áteresztőképességű permeábilitási modellt, amely képes a vegyületek bőrön keresztüli felszívódását előre jelezni, ezáltal alkalmas a felfedező gyógyszerkutatásban a transzdermális gyógyszerbevitelre szánt vegyületek kiválasztására. Az ú.n. „skin PAMPA” modell kidolgozásakor optimáltuk a membrán összetételét, a hidratáció idejét és módját, az inkubáció kísérleti körülményeit. A természetes bőralkotó ceramidok modellbeli helyettesítésére szintetizáltunk funkcióban és tulajdonságokban hasonló, de olcsón előállítható hosszú szénláncú borkősavdiamidokat (certramidok). A módszert összesen 38 eltérő szerkezetű vegyület felhasználásával validáltuk, prediktivitását humán bőr penetrációs adatokkal való összehasonlítással igazoltuk. A kidolgozott módszer standardizált, jól reprodukálható, robosztus és költséghatékony eljárás. Szisztematikus vizsgálatok alapján megállapítottuk az ionizálható vegyületek oldhatóság-pH függését leíró Henderson-Hasselbalch egyenlet évényességét és korlátait. Vizsgáltuk a mikronizálás és nanonizálás hatását az egyensúlyi oldhatóságra több gyógyszeranyagon. Rámutattunk polimorfok egyensúlyi oldhatóság méréseinek korlátaira. Kidolgoztuk az egyensúlyi oldhatóság meghatározás helyes gyakorlatának irányelveit. Eredményeinket 6 megjelent és 2 megjelenés alatt lévő publikációban tettük közzé. | As the most important novelty of this research, a high throughput microplate based in vitro permeability model has been developed for the prediction of human skin penetration that is suitable for pharmaceutical, cosmetic and chemical industry. The optimization of membrane composition and hydration and the determination of experimental parameters resulted in the so called “skin PAMPA” model. As ceramides were not suitable for usage in HT method, structural and chemical analogues, long chain tartaric acid diamides (certramides) have been synthesized and applied in the membrane. The model has been tested and validated using 38 structurally diverse compounds and its performance has been proved in correlation studies against 3 different human skin permeability databases, so it is a standardized, reproducible, robust and cost-effective system. The validity and limitations of Henderson-Hasselbalch equation describing the solubility-pH profile of ionizable compounds has been determined in a systematic study. The effect of micronization and nanonization on equilibrium solubility has been investigated on several different drug compounds. The limitations of equilibrium solubility determination of polymorphs have also been studied and the guidelines of equilibrium solubility determination have been established. Our results have been published in 6 peer-reviewed journals and two more paper is in the process of publication.

Actions (login required)

Edit Item