Facioscapulohumeralis izomdisztrófiával asszociált allélok és a hipometiláció szerepe a beteg fenotípus kialakulásában = Role of associated alleles and hypomethylation status in the clinical expression of facioscapulohumeral muscular dystrophy

Pikó, Henriett and Molnár, Mária Judit and Herczegfalvi, Ágnes and Mayer, Péter and Karcagi, Veronika (2011) Facioscapulohumeralis izomdisztrófiával asszociált allélok és a hipometiláció szerepe a beteg fenotípus kialakulásában = Role of associated alleles and hypomethylation status in the clinical expression of facioscapulohumeral muscular dystrophy. Orvosi Hetilap, 152 (39). pp. 1576-1585. ISSN 0030-6002

Preview

Text oh.2011.29179.pdf Download (336kB) | Preview

Abstract

Az autoszomális domináns öröklődésű facioscapulohumeralis izomdisztrófia (FSHD) betegség hátterében a 4q35-régióban található D4Z4 makroszatellita-ismétlődések kontrakciója áll. A patomechanizmusban számos tényező, így epigenetikai módosító hatások is szerepet játszanak. Célok: Új diagnosztikai panel bevezetése Magyarországon a betegség teljes körű molekuláris genetikai vizsgálatára, amellyel a fenotípus hátterében álló módosító tényezőkről is teljesebb kép adható. Módszerek: Összesen 185, klinikailag FSHD-beteg és 71, tünetmentes hozzátartozó molekuláris genetikai vizsgálata történt meg. A molekuláris diagnosztika a megrövidült 4q35-régió detektálásán alapszik, EcoRI és BlnI restrikciós emésztést követő Southern blot analízissel, p13-E11-próba felhasználásával. Az FSHD-betegséghez kapcsolódó további vizsgálatokhoz a 4qA és 4qB allélasszociációs, a proximalis D4Z4-ismétlődés G/C SNP, valamint a metiláció-szenzitív enzimatikus analízisek járultak hozzá. Eredmények: A vizsgált betegcsoportból 115 betegnél igazolódott a D4Z4-ismétlődés kontrakciója, míg a 71, tünetmentes hozzátartozó közül öt esetben igazolódott a patológiás fragmentumméret öröklődése. Nyolc, FSHD-betegséggel diagnosztizált családnak kellett magzati vizsgálatot felajánlani és négy magzati mintában igazolódott a kóros fragmentumméret. A D4Z4-ismétlődések metilációs vizsgálata 31 igazolt FSHD-betegben történt meg, és minden betegben hipometilált állapot igazolódott. Mind a 115 igazolt FSHD-betegben a 4qA- és a G-polimorfizmust hordozó allél asszociációja volt kimutatható. Ezenfelül a 4q35 és a homológ, de nem patogén 10q26 kromoszomális locus közötti transzlokációs események is detektálásra kerültek. Következtetés: Az FSHD-betegség molekuláris diagnosztikája hazánkban is rutinná vált, a klinikus munkáját, a betegek életvitelét és a családok genetikai tanácsadását segítve. A kutatási eredmények igazolják továbbá, hogy a betegség kialakulásában komplex epigenetikai módosító tényezők kulcsszerepet játszanak. Orv. Hetil., 2011, 152, 1576–1585. | Autosomal dominant facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is caused by contraction of the D4Z4 repeat region on 4q35. In addition, epigenetic modifying factors play a role in the complex pathomechanism of the disease. Aims: Introduction of a new diagnostic panel in Hungary for the extended molecular analysis of the disease which also provides new insights into the pathomechanism. Methods: In total, DNA samples of 185 clinically diagnosed FSHD patients and 71 asymptomatic relatives were analyzed by EcoRI and BlnI restriction digestion and Southern blot technique with probe p13-E11. Further investigations of the 4q35 alleles associated with the FSHD phenotype utilized qA and qB probes and a restriction analysis of the proximal D4Z4 unit by detecting a G/C SNP and the methylation status. Results: From the patients analyzed 115 had the D4Z4 repeat contraction, whereas from 71 asymptomatic family members five harbored the pathogenic fragment size. In eight families, prenatal testing had to be offered with an outcome of four affected fetuses. Methylation test was performed in 31 genetically confirmed FSHD patients and hypomethylation status was detected in all cases. All the 115 confirmed patients had 4qA alleles with the G polymorphism. Translocation events between 4q35 and the homologous 10q26 regions were also detected. Conclusion: Molecular diagnosis of FSHD became a routine approach in Hungary thus supporting the work of the clinicians, improving quality of life and genetic counseling of the affected families. The provided results from this research suggest that FSHD is associated with complex epigenetic disease mechanisms. Orv. Hetil., 2011, 152, 1576–1585.

Actions (login required)

Edit Item