REAL

Szenzoros neuropeptid felszabadulás farmakológiai gátlása, mint új gyógyszerhatás mechanizmus az asthma és a krónikus obstruktív légúti betegség terápiájában = Pharmacological inhibition of sensory neuropeptide release as a novel mechanism of action in the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive airway disease

Németh, József and Bánvölgyi, Ágnes and Helyes, Zsuzsanna and Jakab, Balázs and Pataki, Tünde and Pintér, Erika and Szilasi, Mária and Szilvássy, Judith and Szilvássy, Zoltán (2007) Szenzoros neuropeptid felszabadulás farmakológiai gátlása, mint új gyógyszerhatás mechanizmus az asthma és a krónikus obstruktív légúti betegség terápiájában = Pharmacological inhibition of sensory neuropeptide release as a novel mechanism of action in the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive airway disease. Project Report. OTKA.

[img]
Preview
PDF
43467_ZJ1.pdf

Download (123Kb)

Abstract

In vitro trachea perfúziós rendszerünkben 94 új szomatosztatin (SOM) agonistát (Biostatin Kft. Budapest) vizsgáltunk a kapszaicin-érzékeny afferensekből történő P-anyag (SP) felszabadulására, melyek közül 24 szignifikáns gátlást okozott. A legjobb 6 vegyületet in vivo is teszteltük, gyulladásmodellekben hatásosnak bizonyultak. A PACAP-38 és a szelektív sst4 receptor agonista peptidomimetikum J-2156 (Juvantia Pharma, Turku) e modellben koncentráció-függő módon gátolta az SP, CGRP és SOM felszabadulását. Specifikus RIA-t fejlesztettünk ki PACAP-38 mérésre, mellyel igazoltuk e peptid szenzoros rostokból történő felszabadulását. Endotoxinnal kiváltott szubakut légúti gyulladás egérmodellben funkcionális, morfológiai és biokémiai módszerekkel igazoltuk, hogy TRPV1 kapszaicin receptor génhiányos egerekben fokozott gyulladás és a következményes bronchialis hiper-reaktivitás alakult ki. SOM RIA és sst receptor antagonista kezeléssel biokémiai és funkcionális bizonyítékokat szolgáltattunk, hogy a gyulladás során TRPV1 receptor aktivációval SOM szabadul fel, amely gátolja a gyulladást és a bronchokonstrikciós hajlamot. A fenti eredményeink alapján szintetikus sst4 receptor agonisták, a heptapeptid TT-232 és peptidomimetikum J-2156, vizsgálata történt az előbbiekben ismertetett módszerekkel az LPS-indukálta pneumonitis és az ovalbuminnal kiváltott asztma modellekben egérben. E vegyületek mindkét modellben hatékonyan gátolták a légúti gyulladást és hiper-reaktivitást. | The effect of 94 novel somatostatin (SOM) agonists (Biostatin Ltd., Budapest) on substance P (SP) release from capsaicin-sensitive afferents were examined in our in vitro isolated trachea perfusion system. Among these 24 caused significant inhibition, the most effective 6 ligands diminished inflammation in vivo. PACAP-38 and the selective sst4 receptor agonist peptidomimetic J-2156 (Juvantia Pharma, Turku) concentration-dependently inhibited SP, CGRP and SOM release in this model. We have developed a specific RIA for measuring PACAP-38 and with its help the outflow of this peptide from capsaicin-sensitive afferents has been evidenced. Experiments using TRPV1 receptor gene-deficient mice provided functional, morphological and biochemical evidence for a novel type of counter-regulatory mechanism during endotoxin-induced airway inflammation. This is mediated by SOM released from sensory nerve terminals into the circulation in response to TRPV1 receptor activation. It inhibits inflammation and bronchial hyper-reactivity. Desensitization of capsaicin-sensitive afferents enhances inflammation which might be due to the lack of SOM released from these fibres. Based on the above described results, synthetic sst4 receptor agonists, the heptapeptide TT-232 and the peptidomimetic J-2156 have been studied in endotoxin-induced subacute pneumonitis and ovalbumin-evoked asthma models of the mouse and effectively inhibited airway inflammation and consequent hyper-reactivity.

Item Type: Monograph (Project Report)
Uncontrolled Keywords: Elméleti Orvostudomány
Subjects: R Medicine / orvostudomány > R1 Medicine (General) / orvostudomány általában
Depositing User: Mr. Andras Holl
Date Deposited: 08 May 2009 11:00
Last Modified: 30 Nov 2010 19:49
URI: http://real.mtak.hu/id/eprint/1088

Actions (login required)

View Item View Item