REAL

Ionotróp receptorok allosztérikus modulációja = Allosteric modulation of ionotropic receptors

Maksay, Gábor and Nemes, Péter (2011) Ionotróp receptorok allosztérikus modulációja = Allosteric modulation of ionotropic receptors. Project Report. OTKA.

[img]
Preview
PDF
62203_ZJ1.pdf

Download (149kB) | Preview

Abstract

A pentamer szerkezetű ionofór neurotranszmitter ?-aminovajsav, szerotonin és glicin receptorok (GABAAR, 5-HT3R, GlyR) szerkezetét és allosztérikus szabályozását vizsgáltuk meg. Az 5-HT3AR-ok pontmutációi és számítógépes modellezése antagonistáik kétféle kötődésmódját igazolták. Két fő neuroszteroidnak (allopregnanolon és THDOC) a GABAAR kötődésre és ionofór funkciója potencírozására kifejtett eltérő hatásai alapján a nanomoláris allopregnanolon az α6ßδ GABAAR-ok fiziológiás modulátora. Au allopregnanolon 17ß-származékát az első nanomólos affinitású, α6ßδ receptor- és sztereoszelektív neuroszteroid antagonistaként jellemeztük. Bifenil származékok gyulladásgátló és GABAAR-kötődési hatásainak szerkezeti kritériumait megkülönböztettük. 5-HT3 R antagonistákból kifejlesztettünk GlyR-okra és hiperekplexia mutánsukra szelektív potenciáló (nor)tropeineket. A heteroaromás tropein észterek heterogén GlyR-kötődésének nanomólos fázisát potenciáláshoz, a µmólost gátláshoz rendeltük. Az α1 GlyR pontmutációi és molekuladinamikai szimulációja alátámasztja az Arg-119 rotamerek és nortropeinek kötődésmódjai eltérő szerepét a GlyR-t gátló és potenciáló hatásokban. | The structures and allosteric modulation of pentameric ionotropic neurotransmitter receptors of ?-aminobutyric acid, serotonin and glycine (GABAAR, 5-HT3R, GlyR) were examined. Point mutations and computer modeling of 5-HT3ARs supported dual binding modes of antagonists. Based on different effects of two major neurosteroids, allopregnanolone and THDOC, on GABAAR binding and ionophore potentiation, nanomolar allopregnanolone is the physiologic modulator of α6ßδ GABAARs. Structural requirements of the anti-inflammatory and GABAAR-binding effects of biphenyl derivatives were distinguished. From 5-HT3 R antagonists (nor)tropeines were developed to selective potentiators of GlyRs and their hyperekplexia mutants. Nanomolar and micromolar phases of GlyR binding of heteroaromatic tropeine esters were attributed to potentiation and inhibition of GlyRs respectively. Point mutations of α1 GlyRs and molecular dynamic simulations supported the differential roles of Arg-119 rotamers and dual binding modes of nortropeines to block versus potentiate GlyRs.

Item Type: Monograph (Project Report)
Uncontrolled Keywords: Szerves Kémia
Subjects: Q Science / természettudomány > QD Chemistry / kémia > QD04 Organic chemistry / szerves kémia
Depositing User: Kotegelt Import
Date Deposited: 01 May 2014 05:55
Last Modified: 28 Jul 2014 09:44
URI: http://real.mtak.hu/id/eprint/11755

Actions (login required)

Edit Item Edit Item