Az energia metabolizmus és a konformációs betegségek kapcsolata: kísérlet és biológiai modellezés. = Energy metabolism in conformational diseases: Experiments and biosimulation.

Oláh, Judit (2012) Az energia metabolizmus és a konformációs betegségek kapcsolata: kísérlet és biológiai modellezés. = Energy metabolism in conformational diseases: Experiments and biosimulation. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 76793_ZJ1.pdf Download (571kB) | Preview

Abstract

A neurodegenerációs betegségek (Alzheimer-, Parkinson-, Huntington-kór) patomechanizmusának tisztázása napjaink kiemelt kutatási témája. Jellemeztük az e betegségek kialakulásában kulcsszerepet játszó fehérjék kölcsönhatásait és az energiametabolizmusra (glikolízis, mitokondriális komplexek, ATP-szint) gyakorolt lokális és rendszer szintű hatásait; valamint egy új, alfa-synucleinnel ko-lokalizáló fehérje (TPPP/p25) fiziológiás és patológiás hatásait vizsgáltuk. A rendezetlen vagy mutáció következtében megváltozott szerkezetű fehérjék aberráns kölcsönhatásaiban kis, toxikus oldható oligomerek játszanak szerepet. Az egyedi fehérjék strukturális és funkcionális sajátságai a különböző ultrastruktúrák kialakulása révén megváltoznak; pl. az alfa-synuclein/beta-amyloid gátolja a TPPP/p25 mikrotubulus szervező aktivitását. A TPPP/p25-beta-amyloid kölcsönhatás kevert típusú neurodegenerációs betegségekben játszik szerepet. Stratégiát dolgoztunk ki ezen fehérjék energiametabolizmusra gyakorolt hatásainak molekuláris szintű jellemzésére. Az egyedi enzimek sebességi egyenletein és kísérletesen mért kinetikai paraméterein alapuló matematikai modell kidolgozása lehetővé tette a lokális változások rendszer szintű megnyilvánulásainak jellemzését Huntington-kór modellekben és a TPI deficienciában. Eredményeink hozzájárulnak a neurodegenerációs betegségek patomechanizmusának jobb megismeréséhez, ami mind a diagnosztika, mind pedig a gyógyszercélpontok azonosítása szempontjából jelentős. | Nowadays research on the pathomechanisms of neurodegenerative diseases (Alzheimer’s, Parkinson’s, Huntington’s diseases) is of special importance. We investigated the interactions of proteins playing key role in the development of these diseases, their effect on energy metabolism (glycolysis, mitochondrial complexes, ATP-level) at local and system levels; and the physiological and pathological roles of a new protein (TPPP/p25) enriched in pathological inclusions. The unfolded or misfolded (due to mutation) proteins form aberrant interactions, in which small, toxic soluble oligomers play crucial role. The formation of different ultrastructures alters the structural-functional characteristics of these proteins; e.g. the interaction of TPPP/p25 with alpha-synuclein/beta-amyloid impedes its tubulin polymerization promoting potency. The TPPP/p25-beta-aymloid interaction may play a role in mixed type neurodegenerative diseases. To investigate the effects of hallmark proteins on the energy metabolism, the following strategy was applied. A mathematical model based on the experimentally determined kinetic parameters and the rate equations of the glycolytic enzymes was elaborated to investigate the effects of local alterations at system level in Huntington’s disease models and TPI deficiency. Our results contribute to the better understanding of the pathomechanism of neurodegenerative diseases, which is important both in diagnostics and identification of possible drug targets.

Actions (login required)

Edit Item