A TRPV1 kapszaicin receptor által közvetített nocicepció és antinocicepció mechanizmusa és farmakológiai befolyásolása = Mechanism and pharmacology of nociception and antinociception mediated by TRPV1 capsaicin receptor

Szolcsányi, János and Elekes, Krisztián and Németh, József and Pethő, Gábor and Sándor, Zoltán and Szabó, Árpád and Varga, Angelika (2009) A TRPV1 kapszaicin receptor által közvetített nocicepció és antinocicepció mechanizmusa és farmakológiai befolyásolása = Mechanism and pharmacology of nociception and antinociception mediated by TRPV1 capsaicin receptor. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 49027_ZJ1.pdf Download (94kB)

Abstract

A TRPV1 kapszaicin receptor, mint forró ingerekkel és endogén/exogén fájdalomkeltő anyagokkal aktiválható kationcsatorna új perspektívákat nyitott a nocicepció, gyógyszerkutatás és az ion csatornák működésének vizsgálatában. TRPV1 receptorokat (human, patkány) valamint TRPV1 ellenes siRNS-t kifejező sejtvonalakat állítottunk elő. Ca2+ influx alapján megállapítottuk, hogy a lipid raft sphingomyelin, koleszterin és gangliozid összetevője, egyaránt fontos szerepet játszik a kationcsatorna működésében. Tisztáztuk a PKA és PKC enzimek szerepét nyugalmi és hiperalgéziás körülmények között. Az idegvégződéseken a Ca2+ influx alapján kiváltott P-anyag, CGRP és szomatosztatin in vitro felszabadulásával vizsgáltuk a TRPV aktiváció hatását. Kvantitatív bizonyítékok alapján kapszaicin és resiniferatoxin funkcionális gátlást vált ki neurotoxikus idegrostdegeneráció nélkül. A szenzoros neuropeptidek felszabadulását PACAP-38, endomorfin-1 és szomatosztatin 4 receptor agonista vegyület gátolta. Kimutattuk, hogy TRPV1 agonisták PACAP-38 felszabadulását is előidézik. Új módszert dolgoztunk ki nociceptív hőküszöb meghatározására, valamint thermális és sebészeti hiperalgézia állatkísérletes vizsgálatára. Ezek a módszerek a korábbi latencia mérésen alapuló módszereknél alkalmasabbak analgetikus hatású vegyületek tesztelésére, különösen forró ingerrel aktiálható idegvégződésre ható anyagok vizsgálatánál. | The TRPV1 capsaicin receptor as a noxious heat gated cation channel responding also to various endogenous/exogenous pain producing agents has opened new perspectives in drug research and studies on nociception and ion channels. We created new cell lines expressing hTRPV1 and rTRPV1 as well as siRNA TRPV1 knock-down cells. The important role of lipid raft constituents of cholesterol, sphingomyelin and gangliosides in TRPV1 gating was shown in cell lines and sensory neurons. The participation of PKA and PKC in TRPV1 function under basal and hyperalgesic conditions was differentiated. In vitro release of SP, CGRP and somatostatin evoked by TRPV1 activation showed evidence for functional desensitization without neurotoxic degeneration. The release of these sensory neuropeptides was inhibited by PACAP-38, endomorphin-1 and by a selective somatostatin-4 receptor agonist compound. TRPV1 agonists release also PACAP-38. New behavioural method for measuring nociceptive noxious heat threshold as well as thermal and surgical hyperalgesia in animal models were introduced. These methods, unlike the earlier ones based on latency measurements are more suitable for measuring antinociceptive effects, particularly when they act on heat-sensitive nociceptive nerve endings.

Actions (login required)

Edit Item