Agytumorok kezelése hipoxiás sejtekre célzottan ható génterápiás módszerekkel egér tumor modellen = Treatment of brain tumors by selective targeting of hypoxic, radioresistant tumor cells in a mouse tumor model

Désaknai, Szilvia and Kis, Enikő and Szatmári, Tünde (2009) Agytumorok kezelése hipoxiás sejtekre célzottan ható génterápiás módszerekkel egér tumor modellen = Treatment of brain tumors by selective targeting of hypoxic, radioresistant tumor cells in a mouse tumor model. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 46330_ZJ1.pdf Download (975kB)

Abstract

A projekt célja a sugárrezisztens és különösen a hipoxiás daganatsejtek sugárterápiával szembeni érzékenységének fokozása volt génterápiás módszerekkel. Két sugárérzékenyítő citosztatikum hatását kívántuk génterápiás módszerrel fokozni. Először a gemcitabin toxikus és sugárérzékenyítő hatását fokoztuk úgy, hogy a daganatsejtekben túltermeltettük a gemcitabin aktivációjáért felelős deoxicitidin kináz (dCK) enzimet egy dCK-t kódoló adenovírus vektornak a daganatsejtekbe való juttatásával. Kimutattuk, hogy a különböző glioma sejtvonalak alap dCK expressziója, illetve gemcitabin érzékenysége igen eltérő és a kettő között nem találtunk összefüggést. A fokozott dCK expresszió jelentős mértékben javította mind a gemcitabin toxikus, mind annak sugárérzékenyítő hatását in vitro és in vivo, de a hatás mértéke sejt-specifikus volt. A második rendszerben a tirapazamin (TPZ) hipoxiás sugárérzékenyítő szer hatását kívántuk fokozni úgy, hogy a TPZ aktivációjáért felelős NADPH-citokróm P450 reduktáz (N-CPR) enzim génjét termeltettük túl a daganatsejtekkel. A TPZ-nek csak mérsékelt citotoxikus és sugárérzékenyítő hatása volt normoxiás körülmények között, ami hipoxiában szignifikánsan megemelkedett. Az N-CPR fokozott expressziója tovább javította a TPZ-nek a hipoxia-specifikus toxicitását és sugárérzékenyítését, mind in vitro, mind in vivo. Eredményeinkkel igazoltuk, hogy a génterápiás módszerek alkalmazásával a kombinált daganatterápia célzottabbá és hatékonyabbá tehető. | The aim of the project was to increase the radisensitivity of radioresistant and hipoxic tumor cells by the means of gene therapy. We proposed to increase the effect of two radiosensitizing chemotherapeutic agents. First, we increased the toxic and radiosensitizing effect of gemcitabine by overexpressing the deoxicitidine kinase (dCK) enzyme, responsible for the intracellular activation of the drug. For this, a dCK-encoding adenoviral vector was constructed. There was a large variation both in the basal dCK level and gemcitabine sensitivity of various glioma cell lines, and no correlation could be shown between the two of them. However, dCK overexpression could improve both the toxic and radiosensitizing effect of gemcitabine in vitro and in vivo, but the effect was cell-type specific. Next, we constructed an adenoviral vector encoding for the gene of NADPH-cytochrome-P450 reductase (N-CPR), the enzyme responsible for the intracellular activation of the hypoxic cytotoxin, tirapazamine (TPZ). TPZ had only a mild toxic and radiosensitizing effect in normoxic conditions, which was significantly increased under hypoxic conditions. N-CPR overexpression further improved the hypoxia-specific toxicity and radiosensitization of TPZ both in vitro and in vivo. Thus, our work shows that the selectivity and efficiency of the combined antitumor therapy can be improved by the means of gene therapy.

Actions (login required)

Edit Item