Daganatos sejtek rezisztenciáját gátló vegyületek fejlesztése = Development of compounds targeting multidrug resistant cancer

Szakács, Gergely (2009) Daganatos sejtek rezisztenciáját gátló vegyületek fejlesztése = Development of compounds targeting multidrug resistant cancer. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 60435_ZJ1.pdf Download (267kB)

Abstract

A korszerű daganatellenes terápia jelentős sikerei ellenére a kemoterápiával szemben fellépő rezisztencia (multidrog rezisztencia, MDR) továbbra is megoldásra váró klinikai kihívás. Számos rosszindulatú megbetegedés, valamint az áttétet adó daganatok hatékony kezelése a terápia során rendszerint kialakuló MDR hatás miatt a mai napig nem megoldott. A rezisztens fenotípus gyakran társul az ABC-transzporterek családjába tartozó fehérjék emelkedett expressziójával. E család legismertebb képviselője a Pgp (ABCB1) membránfehérje, mely az ATP energiáját felhasználva megakadályozza a citosztatikus vegyületek sejten belüli felhalmozódását. A farmakogenomikai megközelítés révén lehetővé válik a személyre szabott gyógyítás, a daganatos megbetegedések molekuláris profiljához igazított kemoterápiás kezelés. A kutatás fő célja az volt, hogy a korábban kidolgozott farmakogenomikai módszer segítségével olyan ?MDR-inverz? vegyületeket fedezzünk fel, melyek szelektíven elpusztítják az egyébként multidrog rezisztens sejteket. Fontosabb eredményeink a következő pontokban összegezhetők: (i) módszerünk számos további MDR-inverz vegyületet azonosított; (ii) a szerkezetek analízise lehetővé tette QSAR modellek felállítását; (iii) javaslatot tettünk a vegyületek hatásmechanizmusára. Távlati tervünk, hogy a megismert MDR-inverz vegyületekből kiindulva originális gyógyszerkutatást folytassunk a rákos sejteket szelektíven pusztító molekulák preklinikai fejlesztése céljából. | Despite considerable advances in drug discovery, resistance to chemotherapy confounds the effective treatment of cancer patients. Cancer cells can become resistant to a single drug or they may acquire broad cross-resistance to mechanistically and structurally unrelated drugs (multidrug resistance (MDR)). ATP-Binding Cassette (ABC) proteins comprise the largest protein family, many members of which are of immediate medical importance and relevant to human health. The application of pharmacogenetics has the potential to improve the management of patients, particularly by providing the molecular basis for choosing among the increasing number of chemotherapeutic agents available for the treatment. The major aim of this project was to apply a pharmacogenomic approach to discover ?MDR-inverse? compounds that selectively kill multidrug resistant cancer cells. The results can be summarized as follows: (i) we identified a series of MDR-inverse compounds; (ii) we delineated structural features associated with their cytotoxic activity; (iii) we proposed a mechanism of action for the toxicity of newly identified MDR1-inverse compounds. Our future aim is to establish the framework for the preclinical development of the most promising MDR-inverse molecules, setting the stage for a fresh therapeutic approach that may eventually translate into improved patient care.

Actions (login required)

Edit Item