Új antioxidáns terápiás stratégiák az időskori cardiovascularis diszfunkció kezelésében = Novel antioxidant therapeutic strategies for cardiovascular dysfunction associated with ageing

Radovits, Tamás (2008) Új antioxidáns terápiás stratégiák az időskori cardiovascularis diszfunkció kezelésében = Novel antioxidant therapeutic strategies for cardiovascular dysfunction associated with ageing. Orvosi Hetilap, 149 (50). pp. 2377-2385. ISSN 0030-6002

Text oh.2008.28502.pdf Restricted to Repository staff only until 31 December 2028. Download (376kB)

Abstract

Az öregedő szövetekben reaktív szabad gyökök túltermelődése figyelhető meg, ami nitrooxidatív stresszt indukál. Újabb kutatások szerint e folyamat fontos szerepet tölt be a szív- és érrendszeri funkciók időskori hanyatlásában. A toxikus oxidánsok, mint a hidrogén-peroxid vagy a peroxinitrit, a fehérjék károsításán túl megtámadják a DNS-t, és több reakcióutat, köztük a poli(ADP-ribóz)-polimeráz (PARP) utat aktiválva szövetkárosodáshoz vezetnek. Célkitűzés: Megvizsgáltuk, hogy a vascularis oxidatív stressz in vitro modelljében a PARP gátlása képes-e javítani a hidrogén-peroxid által károsított endothelfunkción. Fő célunk viszont az volt, hogy megvizsgáljuk a PARP akut gátlásának, illetve a peroxinitrit katalitikus lebontásának hatásait az időskori szív- és érrendszeri diszfunkcióra. Módszer: In vitro funkcionális mérésekkel izolált patkány-aortagyűrűkön vizsgáltuk az endothelfüggő és nem endothelfüggő vazorelaxációt acetil-kolin, illetve nátrium-nitroprusszid adására. Az endothelkárosodást hidrogén-peroxiddal váltottuk ki. A kezelt csoportban érgyűrűinket előinkubáltuk a PARP gátlószerével. Az időskori cardiovascularis diszfunkció in vivo patkánymodelljében fiatal és öreg patkányokat kezeltünk a PARP-gátló egyszeri dózisával, illetve a peroxinitrit lebontásának katalizátorával, FP15-tel. Nyomás-konduktancia mikrokatéter segítségével bal kamrai nyomás-térfogat analízist végeztünk patkányainkban a cardialis funkció megítélésére, valamint izolált aortagyűrűk vascularis funkcióit vizsgáltuk. A szöveti és sejtszintű változásokat immunhisztokémiai módszerekkel tanulmányoztuk. Eredmények: In vitro modellünkben hidrogén-peroxid hatására az endothelfunkció dózisfüggő károsodását tapasztaltuk, amely jelentős javulást mutatott PARP-gátlás után. Öreg patkányokban a szívműködés gyengülését figyeltük meg, valamint aortagyűrűikben csökkent endothelfüggő relaxációs választ mértünk. Az akut PARP-gátlás és az FP15-kezelés is szignifikáns javulást eredményezett a szív- és endothelfunkcióban. Öreg állatokban immunhisztokémiai méréseink fokozott nitrooxidatív stressz és PARP-aktiváció jeleit mutatták, amelyek jelentősen csökkentek a kezelések hatására. Következtetések: Eredményeink az endogén peroxinitrit-túltermelődés és a PARP reakcióút jelentőségét mutatják a cardiovascularis funkciók időskori hanyatlásában. A peroxinitrit gyors katalitikus lebontása, valamint a PARP gátlása új antioxidáns terápiás lehetőséget jelenthet az időskori szív- és érrendszeri diszfunkció kezelésében. | Overproduction of free radicals in ageing tissues induces nitro-oxidative stress, which has been implicated in the functional decline of the cardiovascular system at old age. Toxic oxidants like hydrogen peroxide or peroxynitrite damage proteins and DNA and activate several pathways causing tissue injury, including the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) pathway. Aim: First, we tested whether the inhibition of PARP can improve endothelial dysfunction induced by hydrogen peroxide in an in vitro model of vascular oxidative stress. In turn, our main aim was to investigate the effects of acute PARP inhibition and catalytic peroxynitrite decomposition on ageing-associated cardiac and endothelial dysfunction. Methods: In vascular reactivity measurements on isolated rat aortic rings, we investigated the endothelium-dependent and -independent vasorelaxation by using acetylcholine and sodium nitroprusside. Endothelial dysfunction was induced by hydrogen peroxide. In the treatment group, rings were preincubated with a PARP-inhibitor. In the in vivo rat model of ageing-associated cardiovascular dysfunction, young and ageing rats were treated with a single dose of PARP-inhibitor, or with the peroxynitrite decomposition catalyst FP15. Using a pressure-conductance catheter, left ventricular pressure-volume analysis was performed to study cardiac function. Endothelium-dependent and -independent relaxation of aortic rings were investigated. Immunohistochemical analysis was performed to study the changes on the cellular and tissue level. Results: In our in vitro model, hydrogen peroxide caused a dose-dependent impairment of endothelium-dependent vasorelaxation of aortic rings which was significantly improved by PARP-inhibition. Ageing rats showed a marked reduction of cardiac function and loss of endothelium-dependent relaxant responsiveness of aortic rings. Both acute PARP-inhibition and FP15-treatment improved cardiac performance and endothelial function. Immunohistochemistry confirmed enhanced nitro-oxidative stress and PARP-activation in ageing rats, which were reversed in the treatment groups. Conclusions: Our results demonstrate the importance of endogenous peroxynitrite-overproduction and the activation of the PARP pathway in the age-related functional decline of the cardiovascular system. Catalytic peroxynitrite decomposition and PARP-inhibition may represent novel antioxidant therapeutic utilities to improve ageing-associated cardiovascular dysfunction.

Actions (login required)

Edit Item