REAL

A bélnyálkahártyahám barrier- és autophagiás funkciózavarainak szerepe a Crohn-betegség patogenezisében = Barrier- and autophagic functions of the intestinal epithelia: role of disturbances in the pathogenesis of Crohn’s disease

Lapis, Károly (2010) A bélnyálkahártyahám barrier- és autophagiás funkciózavarainak szerepe a Crohn-betegség patogenezisében = Barrier- and autophagic functions of the intestinal epithelia: role of disturbances in the pathogenesis of Crohn’s disease. Orvosi Hetilap, 151 (40). pp. 1645-1655. ISSN 0030-6002

[img]
Preview
Text
oh.2010.28942.pdf

Download (151kB) | Preview

Abstract

A Crohn-betegség a terminális ileumot és/vagy a colont érintő krónikus gyulladással járó senyvesztő betegség. Patogenezisében genetikai és környezeti tényezők játszanak szerepet. Újabban a molekuláris genetika, genotipizálási technológia, bioinformatika terén történt előrehaladás eredményeit kombináltan alkalmazzák az egész genomra kiterjedő analízis során. Az így feltárt genetikai alterációk betegséggel történő társulásának vizsgálata több mint 30, a Crohn-betegséggel társult fogékonysági gén és locus beazonosítását és korábban nem sejtett folyamatok Crohn-betegség patogenezisében játszott szerepének feltárását eredményezte. A betegség szorosan társul a mikrobiális molekuláris mintázatot felismerő receptorokat, főként a NOD2 proteint, valamint a Vnt jelút Tcf4 transzkripciós faktorát (más néven TCFL2) és az autophagiát szabályozó ATG16L1 proteint kódoló géneket érintő polimorfizmusokkal. A szóban forgó polimorfizmusok csökkent defenzintermeléssel (defenzinelégtelenséggel) járnak, amely viszont a commensalis flóra összetételében változásokhoz, az intestinalis barrierfunkciók defektusához és a nyálkahártya bakteriális inváziójához vezet. A NOD2 és ATG16L1 proteineket kódoló géneket érintő polimorfizmusoknak másik, újabban felismert következménye, hogy a csonkolt NOD2 protein képtelen az autophagia indukálására, továbbá ez a protein csakúgy, mint a mutáns ATG16L1T300A protein, képtelen megcélozni és autophagosomába zárva feldolgozni, majd a sejtből kitakarítani a sejtekbe jutott mikrobákat. Következményesen a tartósan fennmaradó alacsony szintű infekció miatt fellépő adaptív immunválasz-reakció révén krónikus gyulladás, szövetkárosodás és a betegség klinikai tünetei alakulnak ki. Ezek fényében úgy tekinthető, hogy a Crohn-betegség kialakulását a genetikailag fogékony egyedekben a veleszületett immunvédekezés defektusa okozza vagy legalábbis az indítja el, amelyhez a bélhámsejtekbe jutott és ott perzisztáló intestinalis mikrobákkal szemben fellépő felfokozott adaptív immunválasz-reakcióval kapcsolatos gyulladás társul. Ilyen körülmények között a terápiás célú intervenciónak feltehetően inkább a veleszületett immunválasz erősítésére, mintsem csak az adaptív immunválasz-reakciók elnyomására kellene irányulnia. Orv. Hetil., 2010, 40, 1645–1655. | Crohn’s disease is a widely known debilitating chronic inflammatory disease, mostly affecting terminal ileum and/or colon. Epidemiological, familial and twin studies suggest that genetic factors play an important role in susceptibility to the disease. Clinical observations suggest that ill-defined environmental factors also play a part. Advances in molecular genotyping technology, statistical methodologies, bioinformatics and the combined use of them in genome wide scanning and association studies resulted in the identification of more than 30 susceptibility genes and loci associated with Crohn’s disease and revealed and highlighted a number of new previously unsuspected pathways playing a role in the pathogenesis of Crohn’s disease. Close association of the disease with polymorphisms in the genes encoding the pattern recognition receptors particularly the NOD2 protein, the Wnt pathway transcription factor Tcf4 (also known as TCFL2) and the autophagic regulator ATG16L1 have been found. The polymorphisms involved are associated with decreased defensin production (defensin deficiency) which can lead to changes in the composition of the commensal microbial flora, defects in the intestinal barrier functions and bacterial invasion of the mucosa. Other recently recognized consequences of the polymorphisms involving the genes encoding NOD2 and ATG16L1 proteins are that the truncated NOD2 protein is unable to induce autophagy and this protein, just like the ATG16L1 T300A mutant protein, leads to failure adequately to destroy phagocytosed bacteria. The consequence is persisting low level infection, chronic intestinal inflammation, tissue injury and the clinical symptoms of the disease. Thus, Crohn’s disease can be seen to be caused by defects in the innate immune defense, in particular defects in bacterial processing and clearance. The accumulated evidence suggests that Crohn’s disease is associated with an exaggerated adaptive immune response to the persisting intestinal microbes in genetically susceptible hosts. Intervention in these circumstances should probably be geared to strengthening of the innate immune responses rather than simple attempts to suppress adaptive immunity. Orv. Hetil., 2010, 40, 1645–1655.

Item Type: Article
Additional Information: Együttműködési megállapodás alapján archiválva
Subjects: R Medicine / orvostudomány > R1 Medicine (General) / orvostudomány általában
Depositing User: Violetta Baliga
Date Deposited: 17 Apr 2018 13:40
Last Modified: 03 Jun 2020 11:59
URI: http://real.mtak.hu/id/eprint/77662

Actions (login required)

Edit Item Edit Item