ErbB Receptor tirozinkinázok molekuláris interakciói, mint potenciális terápiás célpontok = Molecular interactions of ErbB receptor tyrosine kinases as potential therapy targets

Vereb, György and Fazekas, Zsolt and Horváth, Gábor and Nagy, Péter and Szöllősi, János (2010) ErbB Receptor tirozinkinázok molekuláris interakciói, mint potenciális terápiás célpontok = Molecular interactions of ErbB receptor tyrosine kinases as potential therapy targets. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 62648_ZJ1.pdf Download (132kB) | Preview

Abstract

Az ErbB2 célpontú trastuzumab (TR) fő in vivo hatása feltehetőleg a antitest mediált citotoxicitás (ADDC), melyen keresztül a TR csökkenti a keringő és disszeminált daganatsejtek számát akkor is, amikor a primer daganat már TR rezisztens: fejletlen EC matrixú daganatsejtek és kisebb csoportjaik még hozzáférhetők NK sejtek számára, amikor azok nagyobb tömegű daganattal szemben már nem hatékonyak, ami a korai TR terápia fontosságára, és a primer tumor rezisztenciája mellett is elérhető metasztázis gátlásra hívja fel a figyelmet. A TR rezisztens emlőtumorok terápiára alkalmasak a HSP-gátlók is ErbB2-dimerizáló és leszabályozó, apoptótikus hatásuk alapján. Cisztein proteináz inhibitor kombinálása fotodinámiás kezeléssel in vivo szinergisztikus VEGF szint csökkenést, neovascularizáció gátlást és tumor nekrózist okoz. Új fejlesztésű mikroszkópos FRET módszerekkel és fluoreszcencia korrelációs spektroszkópiával jellemeztük az ErbB2 EGF-ErbB1 általi transzaktivációját, mely lipidtutaj-függő, dinamikus aggregáción és recirkuláción alapszik. Antikorrelációt figyeltünk meg a b1-integrin/ErB2 heteroasszociáció, és az ErbB2 homoasszociáció között emlő és gyomorkarcinómákban, mely csökkentheti a TR által keresztköthető és leszabályozható ErbB2 dimereket és ezért TR rezisztenciát okozhat. Hasonló kölcsönhatás a b1-integrin és ErbB1 között glioblasztóma sejteken fokozott Akt aktiválódáshoz, és klinikai mintákból is igazoltan a magas grádusú glia tumorok fokozott sugárrezisztenciájához vezet. | Trastuzumab (TR) targeting ErbB2 exhibits its in vivo effect mainly through antibody mediated cytotoxicity (ADDC) which effectively fights circulating and disseminated tumor cells even when the primary tumor is already trastuzumab resistant, possibly owed to better access of NK cells to single cells or small clusters without well developed extracellular matrix, which calls the attention to starting TR therapy early and to continue it to preclude metastasis upon the primary tumor reaching resistance. TR resistant tumors can also be treated ith HSP inhibitors that dimerize and downregulate ErbB2 and cause apoptosis. Cistein protease inhibitor combined with PDT in vivo synergistically decreases VEGF, neovascularization and causes tumor necrosis. Newly developed FRET methods and program as well as fluorescence correlation spectroscopy showed ErbB2 being transactivated and dynamically aggregated and recycled in a lipid raft dependent manner by EGF-bound ErbB1 serving as physiological signal input antennae. These innovative methods also revealed anticorrelation between b1-integrin/ErB2 heteroassociation and ErbB2 homoassociation in breast and gastric tumors, a competition for association partners which can decrease ErbB2 dimers downregulatable by TR and thus can cause TR resistance. A similar interaction between b1-integrin and ErbB1 in glioblastoma can lead to increased Akt signalling and radiation resistance of higher grade astrocytomas also verifiable in clinical samples.

Actions (login required)

Edit Item