Proaritmiás gyógyszermellékhatások vizsgálata transzgenikus hosszú QT-szindrómás nyúlmodellek segítségével = Evaluation of proarrhythmic drug adverse effects using transgenic rabbit models of long QT syndrome

Hornyik, Tibor and Husti, Zoltán and Baczkó, István (2023) Proaritmiás gyógyszermellékhatások vizsgálata transzgenikus hosszú QT-szindrómás nyúlmodellek segítségével = Evaluation of proarrhythmic drug adverse effects using transgenic rabbit models of long QT syndrome. CARDIOLOGIA HUNGARICA, 53 (5). pp. 419-435. ISSN 0133-5596

Preview

Text CH_2023_5_Hornyik-Tibor.pdf Download (705kB) | Preview

Abstract

A gyógyszer okozta ritmuszavar a különböző vegyületek súlyos és potenciálisan halálos mellékhatása. A proaritmiás mellékhatást gyakran az adott gyógyszernek a szívizom-repolarizáló ionáramait gátló hatásaival hozzák összefüggésbe, ami az EKG-n a QT-intervallum meghosszabbodásához vezet. A gyógyszerfejlesztésben alkalmazott kifinomult szűrési módszerek ellenére a proaritmia megbízható előrejelzése továbbra is jelentős kihívást jelent. Bár a gyógyszerek által kiváltott QT-idő megnyúlással összefüggő proaritmiás hatás iránt fokozottan érzékenyítenek a betegek repolarizációs tartalékát csökkentő kórfolyamatok, a legtöbb gyógyszerbiztonsági szűrésre használt modellrendszer normális, egészséges sejteket, szöveteket és állatokat használ fel. A közelmúltban több, csökkent repolarizációs tartalékkal rendelkező transzgenikus hosszú QT-szindrómás (LQTS) nyúlmodellt hoztak létre. Összefoglaló közleményünkben e modellek lehetséges felhasználását tárgyaljuk a gyógyszerindukált aritmiák előrejelzésére, összefüggésben a különböző modellekben tapasztalt repolarizáló szívizom ionáram-károsodással. Emellett áttekintjük a rendelkezésre álló transzgenikus LQTS-nyúlmodellek elektrofiziológiai jellemzőit, a modelleken végzett farmakológiai elvi bizonyító vizsgálatokat, kiemelve a transzgenikus nyúl LQTS-modellek előnyeit és hátrányait a gyógyszerindukálta ritmuszavar kutatásában. Summary: Drug-induced proarrhythmia poses as a severe and potentially fatal adverse effect of various compounds. Proarrhythmic adverse effcts are often attributed to the drug’s capacity to inhibit repolarizing cardiac ion currents leading to a prolongation of the QT interval on the ECG. In spite of the sophisticated screening methods in drug development, the reliable prediction of proarrhythmia remains challenging. Although drug-induced long-QT-related proarrhythmia is often facilitated by pathological settings that reduce the patient’s repolarization reserve, most model systems used for drug safety screening focus on normal, healthy cells, tissues and animals. Recently, several transgenic long QT syndrome (LQTS) rabbit models with impaired repolarization reserve have been generated. In this review, we discuss the potential use of these models for drug-induced arrhythmia prediction, in relation to the different repolarizing cardiac ionic current impairment in the different models. In addition, we overview the electrophysiological characteristics of the available transgenic LQTS rabbit models, and the pharmacological proof-of-principle studies that have been carried out with these models, highlighting the advantages and disadvantages of transgenic rabbit LQTS models for proarrhythmia research.

Actions (login required)

Edit Item