SSTR4 illetve capsaicin receptor mediált neurogéngyulladás gátló gyógyszerhatóanyagok optimalizációja, karakterizációja és farmakofor model generálása = Optimization, characterization and pharmacophore modeling of SSTR4 or capsaicin receptor mediated neurogenic inflammation inhibiting drug candidates

Kéri, György and Hollósy, Ferenc and Idei, Miklós and Őrfi, László and Schubert, Anikó and Schwab, Richárd and Seprodi, János and Vántus, Tibor (2009) SSTR4 illetve capsaicin receptor mediált neurogéngyulladás gátló gyógyszerhatóanyagok optimalizációja, karakterizációja és farmakofor model generálása = Optimization, characterization and pharmacophore modeling of SSTR4 or capsaicin receptor mediated neurogenic inflammation inhibiting drug candidates. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 49478_ZJ1.pdf Download (226kB)

Abstract

A Klinika II fázisban lévő SSTR4 receptoron ható TT-232 heptapeptid olyan új, eltérő szerkezetű származékait állítottuk elő, ahol a biológiai hatás szempontjából fontos aminosavakat egyrészt egy pirazinon gyűrűvel ciklizáltuk, másrészt egy flexibilis magra építettünk fel szimmetrikusan három aminosavat, végül dipeptidamidokig egyszerűsítettük a szerkezetet. Az új követő-molekulákra erős sejtproliferáció- és hatékony neurogén gyulladás-gátlás a jellemző orális adagolás mellett is. A TT-232 védett N-terminális tripeptidje egerekben, az angiogenezis indukálás vizsgálatára szolgáló 'matrigél modellben' tízszer annyi vérér képződését eredményezte, mint a kontroll állatokban. A vegyületek és biológiai hatásuk védelmére szabadalmi bejelentéseket tettünk. A TT-232 molekula bizonyos szerkezeti elemeit felhasználva célzott molekulakönyvtárakat állítottunk elő, amelyekben a neurogén gyulladást gátló, de a kiindulási molekulánál kedvezőbb ADME paraméterekkel rendelkező tagokat találtunk. HPLC módszert dolgoztunk ki, amelyben a mért és számított lipofilitási adatok alapján meghatározhatjuk azt a lipofilitási tartományt (egy adott könyvtár körében) ahol nagy valószínűséggel jó antiproliferatív hatást mutató molekulák találhatók. A szomatosztatin és capsaicin receptor mediálásában fontos szerepet játzószó kináz molekulák tesztelésére beállítottuk az IMAP fluoreszcens mérési módszert, és az ezáltal kiválasztott hitmolekulákat karakterizáltuk szabadalmaztatási eljáráshoz. | Novel structurally different follow-up molecules of the heptapeptide acting on SSTR4 receptor TT-232, presently in Clinical phase II trial, have been synthesized. The biologically important amino acids were cyclized by a pyrazinon ring or the three amino acids were coupled symmetrically to a flexible core. The structure of the parent peptide was finally simplified into dipepitde amides. The new molecules effectively inhibit tumorous cell proliferation and neurogenic inflammation even during oral administration. The protected N-terminus tripeptide of TT-232 proved to be a strong angiogenesis promoting material in the so called matrigel test. The number of the newly formed vessels in the matrigel was ten times as much as in the control animals. New focused molecular libraries were generated using certain elements of the TT-232 molecule. Chemical and biological evaluation of the libraries resulted in active molecules with improved ADME parameters. An effective HPLC method has been developed for the determination of the lipophylicity range for good antiproliferative activity based on measured and calculated lipofilicity parameters of a given library. For screening kinase enzymes mediating the effect of somatostatin and capsaicin receptors a fluorescence assay (IMAP) has been developed and the selected hit molecules have been characterized for patenting.

Actions (login required)

Edit Item