Az apoptótikus sejtek fagocitózisa és gyulladási folyamatok kapcsolata = Phagocytosis of apoptotic cells and its relationship to inflammatory processes

Sarang, Zsolt (2010) Az apoptótikus sejtek fagocitózisa és gyulladási folyamatok kapcsolata = Phagocytosis of apoptotic cells and its relationship to inflammatory processes. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 67632_ZJ1.pdf Download (452kB)

Abstract

Egér apopto-fagocita rendszerben megállapítottuk, hogy bakteriális lipopoliszacharid (LPS) stimulált makrofágok (MF) szöveti transzglutamináz (TG2) hiányában is képesek csökkenteni gyulladási citokin termelésüket apoptotikus sejttel kapcsolatba kerülve. Ugyanakkor a TG2 elvesztése érzékenyíti a MF-okat az LPS indukált gyulladási válaszra, minek hatására a sejtek több TNF alfa-t és IL-6-ot termelnek. Megnövekedett gyulladási citokin termelés független az TG2 hiányos MF-ok kisebb aktív TGFb termeléstől, és hátterében egyrészről a sejtek felszínén kompenzatórikus módon felszaporodó integrin b3 (ITGb3) receptor által fenntartott, emelkedett Src kináz aktivitás áll, másrészről a TG2-ről kimutatták, hogy az ITGb3 ko-receptoraként képes gátolni az Src aktiválódását, így hiánya szintén Src aktiválódáshoz vezet. Az aktivált Src kináz tovább foszforilálja az intergrin b3-at, és közvetve aktiválja az NF-kB transzkripciós faktort, amely a sejtmagba bejutva elindítja a gyulladási citokinek transzkripcióját. Kimutattuk továbbá, hogy az apoptotikus sejtek fagocitózisa során keletkező adenozin az A2A receptorán keresztül képes gátolni az LPS indukált MIP-2 és IL-6 citokinek termelődését. A2A receptor hiányában az apoptotikus sejtet fagocitáló MF-ok több nitrogén monoxidot valamint MIP-2 és KC neutrofil kemoattraktánsokat termelnek, amely fokozott gyulladási válaszhoz vezet in vivo. | In mouse apopto-phagocytic model we have shown that in the absence of tissue transglutaminase (TG2) bacterial lipopolysaccharide (LPS) stimulated macrophages (MP) retain their ability to decrease inflammatory cytokine production upon contact with apoptotic cells. However, the loss the TG2 sensitizes MPs to LPS induced inflammatory response resulting in increased TNF-alpha and IL-6 production. The increased pro-inflammatory cytokine production is independent of decreased active TGF-beta production of TG2 deficient MPs and is caused by elevated Src kinase signaling sustained by the compensatory increased cell surface integrin b3 (ITGb3) receptor level. Moreover, TG2 complexes with ITGb3 on the cell surface thereby suppressing Src kinase, so loss of TG2 leads further Src activation. Activated Src phosphorylates ITGb3 and indirectly activates NF-kB transcription factor which translocates to the nucleus and initiates transcription of pro-inflammatory cytokines. We also have shown that the adenosine produced during the phagocytosis of apoptotic cells inhibits MIP-2 and IL-6 cytokine production via its A2A receptor. In the absence of A2A receptor MPs phagocytosing apoptotic cells produce higher amount of nitric oxide and MIP-2 and KC neutrophil chemokines which leads to enhanced inflammatory response in vivo.

Actions (login required)

Edit Item