Antidepresszáns vegyületek nem konvencionális hatásai: receptor ioncsatornák modifikációjának vizsgálata az ionáramok kinetikai elemzésével = Unconventional effects of antidepressants: Modification of receptor ion channel function studied by kinetic analysis of ionic currents

Mike, Árpád and Kiss, János (2006) Antidepresszáns vegyületek nem konvencionális hatásai: receptor ioncsatornák modifikációjának vizsgálata az ionáramok kinetikai elemzésével = Unconventional effects of antidepressants: Modification of receptor ion channel function studied by kinetic analysis of ionic currents. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 37659_ZJ1.pdf Download (68kB)

Abstract

 Hippokampális sejtek natív ioncsatornáin különböző monoamin visszavétel gátló vegyületek hatását vizsgáltuk.  Terápiás koncentrációtartományon belül (IC50 < 10 microM) nátriumcsatornák, káliumcsatornák, NMDA- és nikotin receptorok esetében figyeltünk meg gátlást, míg e tartomány fölött (IC50 > 10 microM) GABAA és AMPA receptorok esetében.  A nátriumcsatornák esetében új mechanizmusát írtuk le a használatfüggő gátlásnak.  Kimutattuk, hogy a desipramine és a fluoxetine ezzel az új mechanizmussal gátolja a nátriumcsatornákat: elsődleges hatásuk a lassú inaktivált állapot stabilizálása. Feltételezzük, hogy ez a hatás befolyásolhatja a neuronok integratív működését.  Káliumcsatornák esetében a fluoxetine gátolja a „delayed rectifier”, és a „slow transient” áramokat, de nem módosítja a „fast transient” áramokat.  A slow transient áramok gátlása feltételezésünk szerint az extracelluláris oldalról ható csatorna-blokk mechanizmussal történik.  NMDA receptorok esetében kimutattuk, hogy a desipramine és a fluoxetine hasonló koncentrációban gátolja a receptorok által közvetített áramokat, a gátlás mechanizmusa azonban gyökeresen eltér.  Míg a desipramine feszültségfüggő módon, csatorna-blokk mechanizmussal gátol, és kötőhelye valószínűleg a pórus belsejében található, a fluoxetine gátlása nem feszültségfüggő, és valószínűleg extracelluláris kötőhelye van. |  We studied the effect of monoamine reuptake inhibitors on native ion channels of hippocampal neurons.  Within the therapeutical concentration range (IC50 < 10 microM) sodium channels, potassium channels, NMDA- and nicotinic acetylcholine receptors were inhibited. Above this range (IC50 > 10 microM) GABAA and AMPA receptors were also affected.  We have identified a novel mechanism of use-dependent sodium channel inhibition using the dopamine reuptake blocker GBR 12909.  We have proven that the antidepressants desipramine and fluoxetine causes inhibition of sodium channels by this novel mechanism: stabilization of slow inactivated conformation. We suppose that inhibition by this mechanism may affect the integrative function of neurons.  Fluoxetine inhibited delayed rectifier and slow transient types of potassium channels, while not affecting fast transient channels.  Inhibition of slow transient channels is probably due to ion channel block mechanism with extracellular access to the binding site.  Desipramine and fluoxetine inhibited NMDA receptors with similar potency, but by a fundamentally different mechanism.  While desipramine causes a voltage-dependent inhibition by a channel block mechanism having its binding site within the pore, the inhibition by fluoxetine is voltage-independent, with a binding site located extracellularly.

Actions (login required)

Edit Item