A veleszületett többszörös hypophysishormon-hiány genetikai okai. PROP1 génmutációk vizsgálata hazai betegekben = Genetic background of inherited multiple pituitary hormone deficiency. Mutations of PROP1 gene in Hungary

Halász, Zita (2011) A veleszületett többszörös hypophysishormon-hiány genetikai okai. PROP1 génmutációk vizsgálata hazai betegekben = Genetic background of inherited multiple pituitary hormone deficiency. Mutations of PROP1 gene in Hungary. Orvosi Hetilap, 152 (6). pp. 221-232. ISSN 0030-6002

Preview

Text oh.2011.29032.pdf Download (137kB) | Preview

Abstract

Munkámban veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányban szenvedő betegekben a növekedésihormon-pótló kezelés eredményeit elemeztem és a betegség hátterében álló betegségokozó hypophysis transzkripciós faktor gén mutációit vizsgáltam. Megállapítottam, hogy növekedésihormon-hiányban szenvedő gyermekek kezelésére szervezett keretek között elsőként rendelkezésre álló humán növekedésihormon-készítmény 7 évnél hosszabb alkalmazása után a betegek átlagos testmagassága a hazai kor- és nemspecifikus adatok szerinti normális tartományba került. Klinikai feltételrendszert dolgoztam ki a PROP1 génmutációk szűrésére és 35, veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegben elvégeztem a gén összes kódoló exonjának mutációanalízisét. A vizsgált 35 beteg közül 15 betegben (43%) találtam betegségokozó mutációt. Megállapítottam, hogy a mutáns allélok több mint 80%-át a 150delA- és 301-302delGA mutációkat tartalmazó allélek tették ki. Ezek az eredmények hazai veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegekben a PROP1 gén mutációs „hot spotjának” kiemelkedő jelentőségét bizonyítják, és egyben lehetőséget nyújtanak a PROP1 génmutáció-szűrés racionális és költséghatékony stratégiájának kidolgozására. PROP1 génmutációt hordozó és nem hordozó veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegek klinikai és hormonadatainak összehasonlításával megállapítottam, hogy a PROP1 génmutációt hordozó betegekben a növekedésihormon-szekréció zavarát szignifikánsan korábbi életkorban diagnosztizálták, mint a mutációt nem hordozó betegekben, azonban a növekedésihormon-hiány diagnózisának megállapításakor a növekedéselmaradás mértékében vagy a társuló TSH-, LH-, FSH- és ACTH-hiány megjelenésének időpontjában nem találtam különbséget a két csoport között. PROP1 génmutációt nem hordozó 15, veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegben a POU1F1 gén mutációs „hot spotját” tartalmazó 6. exon analízisével nem találtam heterozigóta- vagy homozigótamutációt. Ezek az eredmények nem támasztják alá azt a lehetőséget, hogy hazai betegekben a POU1F1 gén mutációs „hot spotjának” betegségokozó szerepe lenne. Módszert dolgoztam ki a hypophysis fejlődésében és a lateralisatiós zavarokban egyaránt jelentőséggel bíró PITX2 génmutációk kimutatására. A módszert sikeresen alkalmaztam egy situs inversus totalishoz társuló veleszületett többszörös hypophysishormon-hiányos betegben a gén nukleotidszekvenciájának vizsgálatára, azonban nem sikerült mutáció jelenlétét bizonyítanom. Eredményeim nem bizonyítják, hogy a PITX2 gén mutációinak szerepe lehet a situs inversus totalissal társuló veleszületett többszörös hypophysishormon-hiány kialakulásában. Orv. Hetil., 2011, 152, 221–232. | In this work I analysed the outcome of growth hormone replacement treatment in patients with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency and examined diseased-causing mutations of pituitary transcription factor genes which may underlie this disorder. The results showed that after treatment for a longer than 7-year period with a growth hormone preparation available under well-controlled distribution, the mean height of children with growth hormone deficiency reached the normal national reference range adjusted for age and sex. After establishment of clinical criteria for screening PROP1 gene mutations, I performed mutational analysis of all coding exons of this gene in 35 patients with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency. With these studies, diseases-causing PROP1 gene mutations were detected in 15 of the 35 patients (43%). It was also found that more than 80% of mutant alleles were accounted for by those containing the 150delA and 301-302delGA mutations of the PROP1 gene. Importantly, these findings indicated a high relevance of mutational ”hot spots” of the PROP1 gene in Hungarian patients with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency and they also offered an opportunity for the development of rational and cost-effective screening strategy. When clinical and hormonal findings of patients with and without PROP1 gene mutations were compared, results showed that growth hormone deficiency was diagnosed at earlier age of life in patients with PROP1 gene mutations, but the severity of growth retardation at the time of diagnosis of growth hormone deficiency or the age of patients at the time of manifestation of other pituitary hormone deficiencies (TSH, LH, FSH and ACTH) were similar in the two groups of patients. In 15 patients inherited form of multiple pituitary hormone deficiency who had no PROP1 gene mutations, exon 6 of the POU1F1 gene containing a mutational ”hot spot” was also examined but no mutations were found. Thus, these results do not support a significant role of the mutational ”hot spot” of the POU1F1 gene in Hungarian patients with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency. Finally, I introduced a method for the detection of mutations of the PITX2 gene, a pituitary transcription factor that plays a role not only in pituitary development and differentiation but also in the lateralization of organs. With the use of this method, I performed mutational analysis of all coding exons of this gene in an exceptionally unique patient who had both situs inversus totalis and inherited form of multiple pituitary hormone deficiency, but no mutation was found. Thus, the findings in this patient failed to indicate that mutation of the PITX2 gene is involved in the pathomechanism of situs inversus totalis associated with inherited form of multiple pituitary hormone deficiency. Orv. Hetil., 2011, 152, 221–232.

Actions (login required)

Edit Item