Konformációs viszonyok és elektronszerkezet-változások vizsgálata fehérjékben = Investigation of conformational fluctuations and electronic structure variations in proteins

Keserű, György Miklós and Karancsiné Menyhárd, Dóra and Kolossváry, István and Kovári, Zoltán (2008) Konformációs viszonyok és elektronszerkezet-változások vizsgálata fehérjékben = Investigation of conformational fluctuations and electronic structure variations in proteins. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 42933_ZJ1.pdf Download (146kB)

Abstract

Feltérképeztük a foszfoglicerát kináz molekuláris felismerési folyamataiban szerepet játszó konformációs változásokat. Elvégeztük a foszfoinozitol kináz 3 alfa izoformájánnak 3D szerkezetpredikcióját, azonban a ligandumkötődés vizsgálatára a kooperáló partner elállása miatt nem került sor. Felderítettük a tetrahidribiopterin (BH4) kofaktor szerepe a nitrogén monoxid szintetáz (NOS) aktiválódásában. Meghatároztuk a NO kötőhelyét a nitroforin 4 (NP4) fehérje aktív helyén. Low-mode (LMOD) keresésen alapuló platfromfüggetlen konformerkereső és dokkoló eljárást dolgoztunk ki, amely az AMBER programcsomagban is hozzáférhető. Elvégeztük a kifejlesztett eljárás több konformerkereső módszerrel történő összehasonlító vizsgálatát. Eljárást dolgoztunk ki humán P450 2C9 ligandumok azonosítására és az izoforma specificitás vizsgálatára a 2C családban. Felderítettük a NADH kofaktor és NO kölcsönhatás szerepét a P450 NO-reduktáz fehérjében. A támogatott időszak alatt megkezdett hisztamin receptorok kutatását érintő vizsgálataink alapján új lipofil zsebet találtunk a H1 receptorban, ligandum információkkal segített homológiamodellezéssel előállítottuk a H4 receptor első atomi felbontású modelljét és eljárást dolgoztunk ki új H4 ligandunok azonosítására. Utóbbi eljárást az eddig ismert legkiterjedtebb szerkezet alapú szűrővizsgálatban alkalmazva új, kísérletileg is megerősített H4 ligandumokat azonosítottunk. | Conformational motions responsible for the substrate recognition in phosphoglycerate kinase have been explored. Homology model for phosphoinositol 3 kinase alpha isoform has been developed, however docking studies were suspended due to the changed interest of the partner (ComGenex Inc). The role of tetrahydrobiopterin cofactor in nitric oxide synthase has been clarified. The putative nitric oxide binding site in nitrophorin 4 has been identified. A platform-independent LMOD conformational search method has been developed and integrated to AMBER package at UCSF. The performance of this method has been evaluated and compared to other algorithms. A new virtual screening protocol has been developed for the identification of CYP 2C9 ligands. The protocol was useful for isofom specificity studies in the 2C family. The role of NADH-nitric oxide interaction in P450-No reductase has been investigated. A new lipophilic binding pocket in human histamine H1 receptor has been identified. The first atom-level model of human histamine H4 receptor has been constructed by ligand supported homology modelling. that was used to develop an effective virtual screening protocol. The protocol allowed us to perform the largest structure based virtual screening experiment using a screening database of more than 8 million compounds. Identified new chemical scaffolds showed submicromolar binding affinity towards the human histamine H4 receptor as revealed by experimental studies.

Actions (login required)

Edit Item