Az arzén toxicitás metabolikus háttere = The metabolic background of arsenic toxicity

Gregus, Zoltán and Csanaky, Iván László and Kispál, Gyula and Németi, Balázs (2007) Az arzén toxicitás metabolikus háttere = The metabolic background of arsenic toxicity. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 42974_ZJ1.pdf Download (278kB)

Abstract

Fő megállapításaink: 1. Az arzenit (AsIII) expozíció növelésével eliminációja metilációval lassul (ezt nem a metildonor-kínálat kimerülése okozza), a szövetekben a glutation (GSH) és az ATP depletálódik, az AsIII retineálódik. Mindezek elősegítik az akut As-expozíció okozta toxicitást. 2. Az arzenát (AsV) a szervezetben sokkal mérgezőbb AsIII-té redukálódik. Ez a folyamat GSH-függő csakúgy, mint az AsIII metilációja és a trivalens arzénvegyületek (AsIII, metilarzenit) biliáris exkréciója GSH-konjugátumként. 3. A gamma-glutamyl transzferáz (GSH-t és GSH-konjugátumokat hidrolizáló enzim) aktivitása nem befolyásolja a GSH-konjugátumot képező trivalens arzénmetabolitok sorsát patkányban. 4. A fenobarbitál-indukció fokozza az AsV redukcióját AsIII-té és az AsIII biliáris exkrécióját. 5. A purin-nukleozid-foszforiláz (PNP) képes az AsV redukciót katalizálni in vitro, mégsem fontos az AsV redukciójában, sem emberi vvt-ben, sem patkányban in vivo. 6. A humán vvt-ben és patkánymáj citoszólban van PNP-független AsV-redukáló mechanizmus is; ez GSH-t, NAD-ot és glikolitikus szubsztrátot igényel. 7. Az AsV glikolízishez kötött redukcióját a gliceraldehid-3-foszfát-dehidrogenáz (GAPDH) katalizálja GSH, NAD és glikolitikus szubsztrát felhasználásával. A GAPDH egyedül felelős az AsV redukciójáért emberi eritrocitákban. 8. A májbeli GAPDH inaktiválásával nyert megfigyeléseink valószínűsítik, hogy a GAPDH részt vesz az AsV redukciójában in vivo is. | Main findings: 1. With increased exposure to arsenite (AsIII), its elimination via methylation slows (not because of compromised methyl donor-availability), tissue glutathione (GSH) as well as ATP become depleted, and AsIII becomes retained. These changes promote toxicity after acute As-exposure. 2. Arsenate (AsV) is reduced in the body to the much more toxic AsIII. This process is GSH dependent, like methylation of AsIII and biliary excretion of trivalent arsenicals (AsIII, methylarsenite) as GSH-conjugates. 3. The activity of gamma-glutamyl transferase (an enzyme hydrolyzing GSH and GSH-conjugates) does not affect the fate of trivalent arsenic metabolites known to form GSH-conjugates. 4. Phenobarbital-induction enhances reduction of AsV to AsIII and the biliary excretion of AsIII. 5. Purine nucleoside phosphorylase (PNP) can catalyze reduction of AsV in vitro, yet it is unimportant in reduction of AsV either in human RBC or in rats in vivo. 6. There is a PNP-independent AsV-reducing mechanism in human RBC and rat liver cytosol; this requires GSH, NAD and glycolytic substrate. 7. The glycolysis-coupled reduction of AsV is catalyzed by glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), using GSH, NAD and glycolytic substrate. A GAPDH is solely responsible for reduction of AsV in human erythrocyes. 8. Our observations on rats with inactivated hepatic GAPDH suggest that GAPDH participates in AsV reduction also in vivo.

Actions (login required)

Edit Item