ErbB receptorok szerepe epitél eredetű tumorokban: receptor tirozinkinázok, mint a tumor ellenes terápiák lehetséges target molekulái. = Role of ErbB receptors in epithelial tumors: receptor tyrosine kinases as targets for anticancer therapy.

Szöllősi, János and Barok, Márk and Fazekas, Zsolt and Horváth, Gábor and Ibrahim Shehu, Mustapha and Petrás, Miklós and Sebestyén, Zsolt and Vereb, György and Zsebik, Barbara (2007) ErbB receptorok szerepe epitél eredetű tumorokban: receptor tirozinkinázok, mint a tumor ellenes terápiák lehetséges target molekulái. = Role of ErbB receptors in epithelial tumors: receptor tyrosine kinases as targets for anticancer therapy. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 43061_ZJ1.pdf Download (97kB)

Abstract

Az erbB2-erbB2 és erbB2-erbB1 molekulák homo- és heteroasszociációja - akárcsak más erbB hetero-oligomereké - fontos szerepet játszhatnak a jelátvitelben így az immunoterápiában is. Kísérleteket végeztünk annak felderítésére, hogyan modulálja ezt a folyamatot más kölcsönható molekulák, pl. integrinek, CD44 (hialuronsav receptor) sejtfelszíni jelenléte. Az ErbB2 ellenes immunterápia (trastuzumab kezelés) során kialakuló trastuzumab rezisztencia lehetséges okait is vizsgáltuk. FRET eredményeink alapján elkészítettük ErbB2 dimer molekuláris modelljét. A trastuzumab rezisztens JIMT-1 ill. MKN-7 valamint a szenzitív SKBR-3 és N87 tumor sejtvonalakon végzett összehasonlító kísérleteink alapján megállapítottuk, hogy a trastuzumab kezelés korai elkezdésével még a rezisztens sejtek esetén is részleges válasz érhető el. A xenograft kísérletek rámutattak arra, hogy az antitest által közvetített citotoxicitás (ADCC) a trastuzumab kezelés kedvező hatásának elsődleges oka. A geldanamycin ill. 17AAG sejtosztódást gátló hatása hatékonyabbnak bizonyult trastuzumab rezisztens sejtekben. Ugyanakkor a CD44 leszabályozása, valamint a hialuronsav szintézis gátlása növelte a trastuzumab kezelés hatékonyságát. Mindezek az eredmények arra utalnak, hogy célzott adjuváns kezelés nagymértékben fokozhatják a trastuzumab terápia hatékonyságát. | Homo- and heteroassociations of erbB2-erbB2 and erbB2-erbB1 molecules ? similarly to that of other ErbB hetero-oligomers ? play an important role in signal transduction and immunotherapy. Our experiments aimed to reveal whether the cell surface presence of interacting molecules such as integrin and CD44 (receptor for hyaluronic acid) molecules can modulate these processes. We have also studied the possible causes of trastuzumab resistance developing during the ErbB2 targeted immunotherapy. We have prepared a useful molecular model of ErbB2 dimer on he basis or our FRET results. By comparing the behavior of trastuzumab resistant (JIMT-1 and MKN-7) and sensitive (SKBR-3 and N87) tumor cell lines we found that early trastuzumab treatment can be partially beneficial even in resistant cell lines. It was also revealed that the primary reason of the efficacy of trastuzumab treatment in xenograft models is the antibody dependent cell citotoxicity (ADCC). The treatment using geldanamycin or its derivative 17AAG was more efficient in trastuzumab resistant cells than in sensitive cells. Downregulation of CD44 and inhibition of synthesis of hyaluronic acid increased the efficiency of the trastuzumab treatment. These results suggest that targeted adjuvant therapy can significantly enhance the efficacy of the trastuzumab therapy.

Actions (login required)

Edit Item