A szívizom-kontraktilitás endogén peptiderg szabályozó mechanizmusainak vizsgálata = Studies on endogenous peptidergic regulation of myocardial contractility

Szokodi, István and Aradi, Dániel and Horváth, Iván Gábor and Komócsi, András and Kónyi, Attila and Solymos, Andor (2012) A szívizom-kontraktilitás endogén peptiderg szabályozó mechanizmusainak vizsgálata = Studies on endogenous peptidergic regulation of myocardial contractility. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 69118_ZJ1.pdf Download (89kB) | Preview

Abstract

Célunk a szívizom-összehúzódás erejét szabályozó mechanizmusok feltárása volt. Eredményeink szerint a közelmúltban izolált prolaktin-releasing peptid (PrRP) és a neuronostatin (NST) funkcionális szereppel bír a szívben. Izolált patkányszíven a PrRP fokozta a kontrakciók erejét, az NST csökkentette azt. Az endothelin-1 (ET-1), az adrenomedullin (AM), a PrRP és az NST hatását közvetítő intracelluláris jelátvivő utak karakterizálása révén új serkentő illetve ellenszabályozó mechanizmusokat azonosítottunk. Kimutattuk, hogy az ERK1/2 mitogénaktivált-proteinkináz (MAPK) közvetíti az ET-1 és az AM inotrop hatását. A NAD(P)H-oxidáz által termelt reaktív oxigén gyökök, mint jelátvivő molekulák, serkentik az ERK1/2 aktivációját. Leírtuk, hogy az ERK1/2 foszforilációjához elengedhetetlen az epidermális növekedési faktor-receptor transzaktivációja. Az ERK1/2 a Na+-H+ cseremechanizmus fokozása révén növeli a kontrakciók erejét ET-1 illetve AM adásakor. Kimutattuk, hogy a p38-MAPK illetve az nNOS-NO-szolubilis guanilátcikláz-cGMP-proteinkináz-G jelátviteli út aktivációja ellensúlyozni képes az ET-1 inotrop hatását. Továbbá, a proteinkináz-C- és a proteinfoszfatáz-1 gyengíti a PrRP hatását. Kimutattuk, hogy az AM adaptív illetve maladaptív válaszokat vált ki a kamrai remodelláció során kontextusfüggő módon. Az azonosított jelátviteli mechanizmusok szelektív serkentése illetve gátlása a szívizom-kontraktilitás fokozásának új útjait jelentheti a szívelégtelenség kezelésében. | Our aim was to identify novel mechanisms regulating cardiac contractility. We have provided evidence for the functional significance of the recently isolated prolactin-releasing peptide (PrRP) and neuronostatin (NST) in the myocardium. PrRP increased cardiac contractility, whereas NST decreased it in isolated rat heart preparation. We have identified new positive and negative regulators of contractility by characterizing the signaling mechanisms of endothelin-1 (ET-1), adrenomedullin (AM), PrRP and NST. We have demonstrated that the mitogen-activated protein kinase (MAPK) ERK1/2 is an important mediator of the positive inotropic effect of ET-1 and AM. NAD(P)H oxidase-derived reactive oxygen species can act as signaling molecules activating ERK1/2. Moreover, epidermal growth factor receptor transactivation is required for ERK1/2 activation, which enhances contractility via the Na+-H+ exchanger. We have reported that activation of p38-MAPK and nNOS–NO–guanylyl cyclase–cGMP–protein kinase G pathway can counterbalance the inotropic response to ET-1. Moreover, the inotropic effect of PrRP was attenuated by protein kinase C? and protein phosphatase-1. In addition to control contractility, we have shown that AM can induce a context-dependent adaptive or maladaptive response during left ventricular remodeling. The selective activation or inhibition of the identified pathways may represent novel means to support cardiac function in the failing heart.

Actions (login required)

Edit Item