Sejtszóródásban résztvevő jelpályák komponenseinek összehasonlító vizsgálata = Comparative analysis of signalling pathways involved in cell scattering

Sipeki, Szabolcs (2006) Sejtszóródásban résztvevő jelpályák komponenseinek összehasonlító vizsgálata = Comparative analysis of signalling pathways involved in cell scattering. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 37230_ZJ1.pdf Download (63kB)

Abstract

A sejtszóródást irányító mechanizmusokat HepG2 modell rendszeren vizsgálva a következőket állapítottuk meg. A protein kináz C-t (PKC) intenzíven aktiváló forbol észterrel kiváltott sejtszóródásra nagyszámú aktin stressz-kábel átmeneti, foszfatidilinozitol 3-kináz (PI3K)- és src tirozin kináz-független megjelenése, és azt kísérően a p21-aktivált kináz 1 izoenzim (PAK1) intenzív aktiválódása és down-regulációja jellemző. A hepatocita növekedési faktorral (HGF) elindított migrációhoz szükséges citoszkeleton-változások más jellegűek és a PI3K aktivitását igénylik. Az Erk1/2 MAP kinázok intenzív és hosszantartó aktivációja központi szerepet játszik mind a forbol észterrel, mind a HGF-fel kiváltott migrációban a sejtek extracelluláris mátrixhoz kötődését biztosító alfa2, alfa6 és béta1 integrinek expressziójának fokozásával is. Ezen integrinek HGF által indukált expressziója PI3K-dependens és a PKC által limitált folyamat. A PKC a HGF jelpályában nemcsak az Erk1/2 MAP kinázok, hanem a PI3K aktivációjának intenzitását és időtartamát is limitálja. A HGF jeltovábbító rendszerében a PKC limitáló hatását a c-Met receptor vagy a Gab1 dokkoló fehérje funkcionális állapotának befolyásolása nélkül fejti ki. A lehetséges mechanizmusokat tanulmányozva elsőként mutattuk ki és írtuk le, hogy in vitro a p110alfa/p85alfa PI3K p110alfa katalitikus alegységét a PKC izoenzimek közül a PKCalfa foszforilálja, és ezen a módon csökkenti a PI3K lipid kináz aktivitását, míg a PKCepszilon erre nem képes. | During our studies on the mechanisms that regulate cell scattering we have found the following results. The transient, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)- or src tyrosine kinase-independent appearance of actin stress fibers in great number, accompanied with the activation and down regulation of p21-activated kinase 1 isoform (PAK1), is typical to cell scattering when initiated by the strong protein kinase C (PKC) activator phorbol ester. In comparison, the cytoskelatal changes that are necessary for the migration triggered by hepatocyte growth factor (HGF), are different in nature and PI3K-dependent. The intensive long-term activation of Erk1/2 MAP kinases plays a key role in the migration initiated by phorbol ester or HGF, through enhancing the expression of integrins alpha2, alpha6 and beta1 which allow the cells to adhere to the extracellular matrix. The HGF-induced enhancement in the expression of these integrins is a PI3K-dependent but PKC attenuated process. In the signalling system of HGF, PKC limits the maximum and duration of the activation of PI3K and Erk1/2 MAP kinases. PKC exerts its limiting role in the signalling routes of HGF without influencing the functional states of the c-Met receptor or the Gab1 docking protein. Studying the possible mechanisms of action we were the first to find and publish that in vitro PKCalpha but not PKCepsilon is able to phosphorylate the catalytic subunit of the p110alpha/p85alpha PI3K and reduces its lipid kinase activity.

Actions (login required)

Edit Item