Ritka öröklött és szerzett haemorrhagiás diathesisek molekuláris elemzése, a rendellenességek strukturális és funkcionális következményei = Molecular evaluation of rare inherited and acquired bleeding diatheses, structural and functional consequences of the disorders

Muszbek, László and Bagoly, Zsuzsa and Bereczky, Zsuzsanna and Boda, Zoltán and Fazakas, Ferenc and Hársfalvi, Jolán and Hevessy, Zsuzsa and Katona, Éva and Kiss, Csongor and Komáromi, István and Losonczy, Gergely and Pfliegler, György and Schlammadinger, Ágota and Tóth, Judit and Varga, Sándor (2009) Ritka öröklött és szerzett haemorrhagiás diathesisek molekuláris elemzése, a rendellenességek strukturális és funkcionális következményei = Molecular evaluation of rare inherited and acquired bleeding diatheses, structural and functional consequences of the disorders. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 62087_ZJ1.pdf Download (65kB)

Abstract

Ritka trombocita funkciós zavarok és koagulopátiák vizsgálata molekuláris genetikai és fehérje szinten. Az alábbiakban a projekt három legfontosabb eredményét soroljuk fel: 1/Két új mutációnak a felfedezése a trombocita glikoprotein (GP) IIb-ben, melyek II-es típusú Glanzmann thrombastheniát okoztak. A mutáns fehérjék transzfektált sejtekben történő analízise rávilágított: a) a "thigh" domén szerepére a GPIIIa-val való komplex képződésben, b) a "calf-2" domén fontoságára a fehérje érési folyamatában és intracelluláris vándorlásában. 2/ A factor X (FX) génjében bekövetkezett homozigóta c.730G>A/p.Gly204Arg mutáció következtében a FX antigén hiányát észleltük egy súlyos vérzékenységben szenvedő gyermekben. Az aminósav csere destabilizálta a FX két láncát összetartó diszulfid hidat. A mutáns fehérje eltérül a normális szekréciós úttól, megakad a transz Golgi-késő endoszóma szinten, s így nem szekretálódik. 3/ Egy SLE-ben szenvedő betegen életet veszélyeztető vérzés alakult ki. A beteg vizsgálata a szerzett faktor XIII (FXIII) deficiencia egy új, eddig nem leírt formájának a felismeréséhez vezetett. A beteg plazmájában FXIII aktivitás, FXIII komplex, FXIII A és B alegység antigén nem volt kimutatható, míg trombocitákban a FXIII aktivitás és FXIII-A antigén normál volt. A súlyos vérzést egy autoantitest okozta, mely a komplexben lévő és szabad FXIII-B-hez egyaránt kötődött és nagyon kifejezetten meggyorsította eliminációjukat a keringésből. | Rare platelet function disorders and coagulopathies were investigated at molecular genetic and/or protein level. Below the three most important results of the project are described: 1/ Investigation of a patient with type II Glanzmann thrombasthenia led to the discovery of two novel causative mutations in the platelet glycoprotein (GP) IIb gene. Analysis of the mutant proteins in transfected cells shed light a) on the role of thigh domain in the complex formation with GPIIIa, b) on the involvement of calf-2 domain in the maturation and intracellular trafficking of the protein. 2/ Due to a homozygous novel c.730G>A/p.Gly204Arg mutation in the factor X (FX) gene no FX antigen was found in the plasma of a child with severe bleeding diathesis. The amino acid replacement destabilized the disulfide bond that holds the two FX chains together. The mutant protein could not be secreted; it was diverted from the normal secretory pathway and retained at the trans Golgi-late endosome level. 3/ In an SLE patient with life threatening bleeding a new form of acquired factor XIII (FXIII) deficiency was discovered. The patient had undetectable FXIII activity, FXIII complex, FXIII A and B subunit antigen levels in the plasma, while in platelets FXIII activity and FXIII-A antigen level was normal. It was revealed that the patient developed an autoantibody that bound to FXIII-B both in complex and free form and highly accelerated their elimination from the circulation.

Actions (login required)

Edit Item