A gonadotropin-releasing hormon (GnRH) és az FSH szekréció szabályozásának vizsgálata = Investigation on the regulation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and FSH secretion

Kovács, Magdolna and Csernus, Valér and Horváth, Judit and Rékási, Zoltán (2009) A gonadotropin-releasing hormon (GnRH) és az FSH szekréció szabályozásának vizsgálata = Investigation on the regulation of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and FSH secretion. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 46098_ZJ1.pdf Download (233kB)

Abstract

A lamprey gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-III különböző analógjait hoztuk létre, és vizsgáltuk azok FSH/LH- felszabadító, valamint tumorgátló hatásukat humán emlő carcinoma sejteken. Az Arg8-GnRH-III specifikusan kötődik az emlős GnRH receptorhz, és 3-11-szer nagyobb gonadotropin-releasing hatáserősséget mutat mint a GnRH-III, az emlős GnRH-hoz viszonyított erőssége azonban 1% alatt van. A tumorgátló aktivitás fokozása céljából létrehozott dimer analógok antitumor aktivitása és enzimekkel szembeni stabilitása fokozódott, míg endokrín hatáserőssége lényegesen csökkent. A GnRH-III copolymer konjugátumának endokrín aktivitása közel zéró, ugyanakkor tumorgátló hatáserőssége humán emlőcarcinoma sejteken 2-3-szoros. Adataink arra utalnak, hogy a GnRH analógok tumorgátló szelektivitása fokozható. A klinikumban is használatos GnRH antagonista Cetrorelix alakalmazásával igazoltuk, hogy az analóg alkalmas a hypophysis-gonád tengely részleges gátlására, és ezáltal az endometriosis és a prostata hyperplasia kezelésére is. Kimutattuk, hogy a GnRH-gonadotropin rendszer részt vesz a hypophyseális inhibin/aktivin és follisztatin génexpresszió szabályozásában. Fő szabályozó a GnRH, amely stimulálja a follisztatin génexpressziót, az inhibin-specifikus - lánc és a 'B alegység génexpressziót pedig gátolja. A 'A lánc mRNS expresszója jelentősen kisebb, mint a 'B láncé, ími arra utal, hogy a hypophysisben főként az inhibin/aktivin B forma fordul elő. | We developed various analogs of lamprey gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-III and investigated their LH/FSH-releasing potency and antiproliferative activity on human breast cancer cells. Arg8-GnRH-III specifically binds to the mammalian (m) GnRH receptor and has 3-11 fold gonadotropin-releasing potency compared to GnRH-III but less than 1% potency compared to mGnRH. Dimer analogs, which were developed to improve the anticancer potency, showed higher stability against degrading enzymes, stronger anticancer effects, and weaker endocrine potency. A copolymer conjugate of GnRH-III had 2-3 fold anticancer activity while loosing endocrine potency. Our data show that the anticancer selectivity of the GnRH analogs can be improved. Investigating the GnRH antagonist Cetrorelix, which is used in the clinical practice, we confirmed that Cetrorelix at low doses only a partially inhibit the pituitary-gonad axis and might be indicated for treatment of endometriosis and benign prostatic hyperplasia. We demonstrated that the GnRH-gonadotropin system plays a role in the regulation of gene expression of the pituitary inhibin/activin and follistatin. GnRH is the main regulator, which stimulates follistatin gene expression but inhibits the inhibin-specific - subunit and the ?B gene expression. The expression of the ?A subunit is significantly lower than that of the 'B, indicating that the B forms of inhibin/activin are more significant in the pituitary than the A forms.

Actions (login required)

Edit Item