Aberráns fehérje-fehérje kölcsönhatások szerepe a neurodegenerációban = The role of aberrant protein-protein interactions in neurodegeneration

Orosz, Ferenc and Oláh, Judit (2009) Aberráns fehérje-fehérje kölcsönhatások szerepe a neurodegenerációban = The role of aberrant protein-protein interactions in neurodegeneration. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 49247_ZJ1.pdf Download (466kB)

Abstract

Célunk neurodegenerációs folyamatok molekuláris és sejtszintű vizsgálata volt. Egy súlyos neurológiai tünetekkel járó enzimopátiát, a TPI-hiányt jellemeztünk mRNS, fehérje és metabolit szinten. Matematikai modellt alkottunk, amellyel az irodalomban először jól leírható a TPI-hiányos sejtek glikolízise. Transzgenikus és neurotoxinnal kiváltott Huntington-kóros egérmodelleken vizsgáltuk a kórosan elváltozott agyterületek energiametabolizmusát, amit matematikai modellezéssel is szimuláltunk. Megállapítottuk, hogy a toxinos kezelés csak fenntartásokkal fogadható el modellként. Izoláltuk, klónoztuk és jellemeztük a TPPP fehérjecsalád mindhárom paralógját. Predikcióval és szerkezetvizsgálattal megmutattuk, hogy a TPPP/p25 és a p20, a p18-tól eltérően, rendezetlen fehérjék és stabilizálják a mikrotubulusokat. Azonosítottuk a TPPP/p25 foszforilációs helyeit és a foszforiláció funkcionális következményeit. A TPPP/p25 a szinukleinopátiákban előforduló zárványtestek összetevője. Létrehoztunk két sejtmodellt, a zárványtest-képződés és a kóros sejtek energiametabolizmusának modellezésére. A TPPP/p25 upregulálódik az oligodendrocita differenciáció során. Filogenetikai analízis alapján javasoltuk, hogy a TPPP fehérjék ciliáris szereppel rendelkezhetnek. A fenti rendszerekben kapott egybevágó eredményeink szerint a neurodegeneratív betegségek közös jellemzője lehet az, hogy e kórok kezdeti stádiumában fokozott energiatermelés szükséges az aberráns fehérjestruktúrák eliminálásához. | Our aim was to study the neurodegeneration at molecular and cell level. We characterized TPI-deficiency, an enzymopathy with severe neurological symptoms, at mRNA, protein and metabolite levels. We developed a mathematical model, using which we described first in the literature the glycolysis of the TPI-deficient cells. We investigated the energy metabolism of the affected brain areas of transgenic and neurotoxin-treated mice models of Huntington's disease. It was simulated by mathematical modeling as well. We concluded that the toxin-treated model has limited validity. We isolated, cloned and characterized all the three paralogs of the TPPP protein family. Using prediction and structural methods, we showed that TPPP/p25 and p20 but not p18 are unstructured proteins, and stabilize the microtubules. We identified the phosphorylation sites of TPPP/p25 and the functional consequences of the phosphorylation. TPPP/p25 can be found in the inclusions of synucleinopathies. We established two cell models for the modeling of the inclusion formation and the energy metabolism of the pathologic cells. TPPP/p25 is upregulated during the differentiation of oligodendrocytes. We suggested, on the basis of phylogenetic search, that TPPP proteins may have ciliary role. The results obtained in these systems are congruent and support the idea that a common characteristic of neurodegeneration is that increased energy supply is needed for the elimination of the aberrant protein structures during the early stage of the diseases.

Actions (login required)

Edit Item