Extracelluláris mátrix fehérje gének működésének és regulációjának tanulmányozása = Analysis of the function and regulation of extracellular matrix protein genes

Kiss, Ibolya and Deák, Ferenc and Feltóti, Zsófia and Kénesi, Erzsébet and Molnár, Annamária and Nagy, Andrea and Orvos, Péter and Sinkó, Ildikó (2010) Extracelluláris mátrix fehérje gének működésének és regulációjának tanulmányozása = Analysis of the function and regulation of extracellular matrix protein genes. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 49608_ZJ1.pdf Download (2MB)

Abstract

A matrilinok az extracelluláris mátrix adaptor funkciójú multiadhéziós fehérjéi. Pontos szerepük a fejlődési folyamatokban nem ismert. Célunk a matrilin gének (főként matrilin-2) funkciójának és regulációjának (matrilin-1 és -2) kutatása volt. Több matrilin gén együttes kiütése egerekben szembetűnő fenotípusos változást nem okozott, feltehetően kompenzációs mechanizmusok miatt. Ugyanakkor hazai és nemzetközi együttműködésben kimutattuk a matrilin-2 gén átmeneti aktiválódását patkány vázizom regeneráció, izom-differenciálódás és májregeneráció során, valamint egyes tumorokban, így egy gyermekkori agytumor (pilocitikus astrocytoma) agresszív változatában, valamint hepatocelluláris carcinoma cirrhosisos környezetében. Matrilin-2-hiányos transzgenikus egerekben pedig fokozott májrák indukciót észleltünk. A gén csendesítése RNS interferenciával késleltette az izom-differenciálódást sejtkultúrában és gátolta az izom-specifikus génexpressziót. A matrilinok expressziójának vizsgálata a fejlődő agancsban elősegítette a differenciálódási zónák elkülönítését és zóna-specifikus markerek keresését. Jellemeztük a matrilin-1 gén különleges regulációs mechanizmusait, melyek a génkifejeződést porc-differenciálódási stádiumokra és a növekedési korong bizonyos zónáira szűkítik. Igazoltuk a rövid promoter evolúciósan konzervált DNS elemeinek döntő szerepét és kölcsönhatását távoli DNS elemekkel. A Sox9 közvetítette aktivációt a promoter közelében kötődő L-Sox5/Sox6 és NFI faktorok modulálják. | Matrilins are multiadhesion proteins with adapter function in the extracellular matrix. Their exact role in development is not known. Our aim was to study the function and regulation of matrilin genes focusing on the function of matrilin-2 and regulation of the matrilin-1 gene. Multiple inactivation of matrilin genes has not lead to major phenotypical alterations, possibly due to compensatory mechanisms. However, within national and international collaborations we observed transient activation of the matrilin-2 gene during regeneration of skeletal muscle and liver, differentiation of myoblasts and in certain tumors, such as in aggressive cases of pylocytic astrocytoma and in cirrhosis-linked hepatocellular carcinoma. Matrilin-2 deficient mice showed increased susceptibility to experimental hepatocarcinogenesis. Silencing the matrilin-2 gene by RNA interference resulted in delayed myoblast differentiation and reduced muscle-specific gene expression. Expression domains of all four matrilins in the developing antler helped to define distinct differentiation stages and isolation of zone-specific markers. We dissected the unique regulatory mechanisms of the matrilin-1 gene restricting the gene expression to specific chondrocyte developmental stages and distinct growth plate zones. We verified the role of evolutionarily conserved short promoter elements and their interaction with distal DNA elements. Sox-9 mediated activation was modulated by L-Sox5/Sox6 and NFI factors.

Actions (login required)

Edit Item