Alzheimer-kór elleni béta-amiloid antagonista peptidek előállítása és vizsgálata = Synthesis and investigation of beta-amyloid peptide antagonists against Alzheimer`s disease

Zarándi, Márta and Klement, Éva and Kukovecz, Ákosné and Laskay, Gábor and Tóth, Gábor (2007) Alzheimer-kór elleni béta-amiloid antagonista peptidek előállítása és vizsgálata = Synthesis and investigation of beta-amyloid peptide antagonists against Alzheimer`s disease. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 38236_ZJ1.pdf Download (72kB)

Abstract

Szilárdfázisú peptid szintézis módszer és Boc-stratégia alkalmazásával állítottuk elő az új, β-amiloid antagonista peptideket. Tisztítás után igazoltuk a szerkezetüket és tisztaságukat. Előállítottuk: 1) a korábban neuroprotektív hatást mutató vegyületünk, a propionil-RIIGL-NH2 pentapeptid 11 szabad N-terminálisú és 22 acilezett, valamint 23 tripeptid és 3 dipeptid származékát és 2) az irodalomban „beta sheet breaker” (BSB) hatásúnak leírt LPFFD pentapeptid analógjait: 19 penta- és 75 tetrapeptid ill peptidomimetikum származékát. A származékok D-aminosavakat, nem természetes aminosavakat, aminokat és karbonsav származékokat tartalmaznak. Kidolgoztuk az Aß(1-42) racionális szintézisét, amellyel lehetővé vált nagy mennyiségű Aß(1-42) előállítása a biológiai vizsgálatok számára. A β-amiloid antagonista peptidek neuroprotektív hatását differenciált humán neuroblasztóma sejt tenyészeten (SH-SY5Y) és primer sejtkultúrán MTT teszttel és mikrofluoreszcenciás imaging technikával (in vitro) és elektrofiziológiai módszerrel in vivo körülmények között vizsgáltuk meg. Mivel voltak közöttük kiemelkedő neuroprotektív hatású vegyületek, a 75 új tetrapeptid- és peptidomimetikumra a Biogal-TEVA gyárral közös szabadalmat jelentettünk be. A P29 és P59 kódszámú vegyületek bármelyike az Alzheimer-kór potenciális gyógyszere lehet, amely a kór progresszióját megállítani vagy legalább lassítani képes. | The new antagonistic Aß peptides were synthesized by solid phase method using Boc-strategy. After purification with RP-HPLC, their structure and purity was confirmed by analytical HPLC, amino acid analysis, and ESI-MS measurements. We synthesized: 1) eleven pentapeptides with free N-terminus, 22 acylated analogues, 23 tri-, and 3 dipeptides. These peptides are derivatives of propionyl-RIIGL-NH2 which previously showed neuroprotective effect against Aß(1-42). 2) the analogues of the known "beta sheet breaker" (BSB) LPFFD: 19 penta- and 75 tetrapeptides and peptidomimetics. In order to increase resistance against enzymes, the derivatives had D- and unnatural amino acids, amines, and derivatives of carboxylic acids. We worked out the rationale synthesis of Aß(1-42) to get large quantity of this peptide for biological tests. The neuroprotective effects of the new antagonistic Aß peptides were tested by MTT test and microfluorescence imaging assay (in vitro) on differentiated human neuroblastoma cells (SH-SY5Y) and on primary cell culture and by electrophysiological mesurements in vivo. Together with Biogal-Teva Company, we filed a patent application for the 75 tetrapeptide and peptidomimetics as some of them were highly active both in vitro and in vivo. Compounds P29 and P59 are potential drugs against Alzheimer's disease since they might stop or delay the progression of the disease.

Actions (login required)

Edit Item