Új kiroptikai módszerek bio- és gyógyszermolekulák vizsgálatában = New chiroptical method development for (bio)medicinal molecules

Gergely, András and Horváth, Péter and Kökösi, József and Szász, György and Szegvári, Dávid (2009) Új kiroptikai módszerek bio- és gyógyszermolekulák vizsgálatában = New chiroptical method development for (bio)medicinal molecules. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 48554_ZJ1.pdf Download (138kB)

Abstract

Benzotiazin intermedier származékokat állítottunk elő, amelyek felhasználásával 2-ecetsavészter és amid sorozatokat szintetizáltunk. Ezek szelektív AMPA antagonista kinazolon származékaink közvetlen bioizoszter analógjai. Megvalósítottuk új benzotiadiazin származékok szintézisét, amelyek pKa értékei egy nagyságrenddel alacsonyabbak az analóg kinazolon származékokénál, így központi idegrendszeri penetrációjuk is kedvezőbb. Az NMDA antagonista pirrolo-kinazolindionok C-gyűrű-felnyílt származékainak királis derivatizálására kidolgoztunk egy új eljárást N-metil-aszparaginsavak és N-metil-succinimidek előállítására. Elvégeztük a szintetizált kinazolin származékok ennatiomerjeinek HPLC-s elválasztását és kiroptikai tulajdonságainak vizsgálatát Cirkuláris Dikroizmus spektroszkópiás módszerrel. Az enantiomerek CD spektroszkópiás vizsgálatát kapcsolt HPLC-CD/UV technikával végeztük el és az on-line CD/UV spektrumok felhasználásával a sztereoizomerek enantiomer-viszonyát az ellipticitás-abszorbancia hányadosok, az ún. g értékek meghatározásával bizonyítottuk. Háromlépcsős grádiens RPHPLC módszerrel a DHEA, a DHEA-S és három, a bioszintézis során keletkező szteroid valamint a DHEA három fontos metabolitját sikerült elválasztani. A progesztogén hatású norgesztrel gamma-ciklodextrinnel enantioszelektív oldhatóságot mutatott. A norgesztrel enantiomer aránya elválasztás nélkül gyorsan és pontosan meghatározható CD spektroszkópiás módszerrel. | We have prepared benzothiazine intermediers and used them for the synthesis of a series of 2-acetic acid esters and amides. These are direct bioisosteric analogues of our selective AMPA antagonist quinazolone derivatives. We successfully synthesized new benzothiadiazine derivatives with pKa values a degree of magnitude lower than those of the analogous quinazolone derivatives, thus with better penetration ability into the central nervous system. We have developed a new method for the synthesis of N-methylaspartic acids and N-methylsuccinimides that can be used in the chiral derivatization of C-ring-opened NMDA antagonist pyrroloquinazolinedione derivatives. We have performed the HPLC separation of the enantiomers of the synthesized quinazoline derivatives and characterized their chiroptical properties by circular dichroism spectroscopy. We used a coupled HPLC-CD/UV method for proving the enantiomeric relationship of the stereoisomers, using ellipticity-absorbance ratios, also known as g-values. We successfully separated DHEA, DHEA-S, three steroids formed in the biosynthesis and three important metabolites of DHEA by a three-step gradient RPHPLC method. Norgestrel, with a progestogen activity, showed enantiomer-selective solubility with gamma-cyclodextrin. The enantiomeric ratio of norgestrel could be quickly and accurately determined by CD spectroscopy without resorting to the separation of the enantiomers.

Actions (login required)

Edit Item