K+ csatornák és a T sejt receptor jelátvitelének kapcsolata = Relationship between K+ channels and T cell receptor signaling

Panyi, György and Bagdány, Miklós and Gáspár, Rezső and Hajdú, Péter and Somodi, Sándor and Zsiros, Emese (2010) K+ csatornák és a T sejt receptor jelátvitelének kapcsolata = Relationship between K+ channels and T cell receptor signaling. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 60740_ZJ1.pdf Download (484kB)

Abstract

A T limfociták aktivációjának szabályzásában a feszültség-kapuzott Kv1.3 K+ csatornák központi szerepet játszanak. A pályázat megvalósítása a során kimutattuk, hogy a Kv1.3 csatornák immunológiai szinapszisba (IS) történő átrendeződése az IS funkciójának és a csatornák aktivitásának kölcsönös szabályozási lehetőségét jelentik. E kölcsönös kapcsolat elemei közül kiemelendő, hogy a Kv1.3 csatornák kapuzási kinetikájának jelentős változását mutattuk ki a sejtmembrán lipid összetételének változása ill. a csatornák IS-be történő akkumulációja során. A csatornák IS-beli akkumulációja a T sejt membránpotenciál szabályozásának egy új formáját, a membránpotenciál oszcillációját okozta, mely Kv1.3 gátlószerekkel modulálható volt. E kísérletekhez szorosan kapcsolódott a nagy affinitású és szelektivitású Kv1.3 gátlószerek azonosítása és jellemzése. Leírtunk öt új Kv1.3 gátló skorpió toxint [?-KTx2.8 (Ce1), ?-KTx2.9 (Ce2), ?-KTx2.11 (Ce4), ?- KTx2.13 (Css20) és ?- KTx4.6 (Tst26)], és meghatároztuk azokat a kritikus aminosavakat melyek a toxinok Kv1.3 és Kv1.2 csatornák közötti szelektivitásáért felelősek. Kísérleteink során olyan egyedülálló módszert dolgoztunk ki, mely alkalmas olyan kis-molekula gátlószerek azonosítására, melyek szelektíven kötődnek a csatornák inaktivált állapotához. A kutatómunka során kapott eredmények közelebb vittek a Kv1.3 csatornák élettani funkciójának megértéséhez ill. terápiásan alkalmazható immunoszuppresszív peptidek előállításához. | Voltage-gated Kv1.3 channels play a distinguished role in regulation of T cell activation. During the research program we showed that recruitment of Kv1.3 channels into the immunological synapse (IS) results in the reciprocal regulation of the function of the IS and the activity of Kv1.3 channels. Among several aspects of this regulation we showed that the gating kinetics of Kv1.3 channels is significantly altered upon recruitment of the channels in to the IS and that the kinetics is sensitive to the lipid composition of the plasma membrane. Recruitment of Kv1.3 into the IS allows a novel type of the membrane potential regulation in T cells by periodic membrane potential oscillations, which was sensitive to Kv1.3 inhibitors. These results motivated the search for novel high affinity and selectivity Kv1.3 inhibitors. We have described five Kv1.3 inhibitor scorpion toxins [?-KTx2.8 (Ce1), ?-KTx2.9 (Ce2), ?-KTx2.11 (Ce4), ?- KTx2.13 (Css20) and ?- KTx4.6 (Tst26)], and determined critical amino acid residues responsible for the selectivity between Kv1.3 and Kv1.2 channels. We have also developed a unique method for studying K+ channels blockers having selective affinity for the inactivated channels. Results obtained during the completion of the research program led to a better understanding of the physiological role of Kv1.3 channels in T cells and to the generation therapeutic immunosuppressor peptides.

Actions (login required)

Edit Item