A PPAR-gamma, egy lipidek által aktivált transzkripciós faktor aktivitásának szabályozása a makrofágok különböző állapotaiban = Regulation of the activity of a lipid-activated transcription factor, PPAR-gamma in macrophages

Szántó, Attila (2009) A PPAR-gamma, egy lipidek által aktivált transzkripciós faktor aktivitásának szabályozása a makrofágok különböző állapotaiban = Regulation of the activity of a lipid-activated transcription factor, PPAR-gamma in macrophages. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 61814_ZJ1.pdf Download (3MB)

Abstract

A Peroxisome Proliferator-activated Receptor y (PPARy) egy lipidek által aktivált transzkripciós faktor, mely a lipidanyagcsere és a gyulladás szabályozásával olyan folyamatokban vesz részt, mint az érelmeszesedés és diabétesz. A PPARy aktivátorai több szinten képesek a gyulladás gátlására. Jelen pályázat célja az volt, hogy tanulmányozzuk a gyulladásos folyamatok PPARy aktivitására kifejtett hatását, megvizsgáljuk, hogy a gyulladásos mediátorok hogyan kommunikálnak a PPARy-val és megfejtsük ezeknek folyamatoknak a molekuláris mechanizmusát. Azt találtuk, hogy a gyulladásos molekulák befolyásolják a PPARy működését. Proinflammatórikus molekulák gátolják, míg az interleukin-4 (IL-4) fokozza a receptor működését makrofágokban és dendritikus sejtekben. Az IL-4 szignálútvonal bekapcsolása egy újonnan feltárt mechanizmussal, a Signal Transducer and Activators of Transcription 6 (STAT6) és a PPARg interakciója révén erősíti a receptor válaszait a célgének promóterén. Ennek eredményeképpen az IL-4 emeli a PPARg által szabályozott gének számát és fokozza az egyes gének esetében azok transzkripcióját. Ily módon a PPARg egy pozitív transzkripciós faktorként működhet a makrofágokban is. Eredményeink szerint létezik egy új mechanizmus, ahogy az immunrendszer sejtspecifikusan képes szabályozni egy magreceptor működését. Mindez felhívja a figyelmet a sejtek gyulladásos állapota és a lipidanyagcsere kapcsolatára olyan folyamatokban, mint pl. az érelmeszesedés. | Peroxisome Proliferator-activated Receptor y(PPARy) is a lipid-activated transcription factor that regulates lipid metabolism and inflammation, key processes in atherosclerosis and diabetes. PPARy agonists are known to regulate inflammation on multiple levels. The goal of this grant was to study how the inflammatory milieu regulates the activity of PPARy, analyze the crosstalk between inflammatory reactions and PPARy and to find the molecular mechanism how mediators of the immune system influence the receptor activity. We demonstrated that inflammatory molecules interfere with PPARg signaling. Proinflammatory molecules inhibit, while interleukin-4 (IL-4) stimulate PPARy in macrophages and dendritic cells (DCs). Activation of IL-4 signaling augments PPARg activity through a novel interaction between PPARg and Signal Transducer and Activators of Transcription 6 on the promoter of PPAR? target genes, like FABP4. As a consequence, IL-4 strongly enhances PPARy response and acts as a licensing factor by increasing the number of genes regulated and also the magnitude of the responses. Through target gene induction PPARy can be designated a positive regulator of macrophage gene expression. These findings introduce a new mechanism how inflammatory molecules modulate the activity of a nuclear receptor via cell-type specific factors and highlight the importance of the inflammatory status of cells in lipid metabolism and atherosclerosis.

Actions (login required)

Edit Item