Sap-specifikus fehérjekölcsönhatások azonosítása és szerepük a T-limfocita funkciókban = Identification of sap-specific protein interactions in T-cells and their role in T-cell function

Lányi, Árpád and Kis Tóth, Katalin (2007) Sap-specifikus fehérjekölcsönhatások azonosítása és szerepük a T-limfocita funkciókban = Identification of sap-specific protein interactions in T-cells and their role in T-cell function. Project Report. OTKA.

Preview

PDF 38353_ZJ1.pdf Download (119kB)

Abstract

A pályázat fő célkitűzése a SLAM (signaling limfocilymphocyte activation molecule) koreceptor molekula immunregulációs szerepének vizsgálata volt. A SAP (SLAM associated protein ) és az EAT-2 (Ewing Sarcoma Associated Transcript-2) szerepe a SLAM család receptorainak szignalizációs folyamataiban bizonyított. Kimutattuk, hogy a SAP és az EAT-2 molekula a Fyn molekulán kívül a Hck, az Lck a Lyn, és az Fgr kinázzal is képes kapcsolódni. Ezen interakciók nem az SH3, hanem a kináz domén kapcsolódásával jönnek létre. A src-családba tartozó kinázok aktivitásának szabályozása a kináz doménnel történő interakción keresztül eddig ismeretlen, így az általunk felfedezett interakciók egy új szabályozó mechanizmus megismeréséhez vezethetnek. Az aktivált dendritikus sejtek és T-sejtek felszínén expresszálódó SLAM receptor indukálta szignalizációs folyamatok modellezésére in vitro kísérleti rendszert állítottunk be és vizsgáltuk a SLAM szignalizáció CD40L- és/vagy LPS-aktivációra gyakorolt hatását dendritikus sejtekben. Kimutattuk, hogy a SLAM receptor homo-asszociációja általi szignalizáció gátolja dendritikus sejtek CD40ligandum-indukálta gyulladási citokin termelését. (IL-12, TNF-?, IL-6) és csökkenti a naív T-sejtek Th1 irányba történő differenciációját. Valószínűsíthető, hogy DS-T-sejt interakció során létrejövő SLAM homoasszociáció szerepet játszhat a autoimmun eredetű gyulladási folyamatok kialakulásának gátlásában vagy azok intenzitásának csökkentésében. | SLAM (Signaling Lymphocyte Activation Molecule, CD150) is a self-ligand receptor on the surface of activated T- and B-lymphocytes, macrophages and dendritic cells (DCs). Here we have examined the effect of SLAM signaling on dendritic cell functions. The single SH2-domain adaptors SAP (SLAM associated protein ) and EAT-2 (Ewing Sarcoma Associated Transcript-2) are major regulators of SLAM signaling. We found that SAP and EAT-2 interact with Src kinases including Hck, Lck, Lyn, and Fgr both in yeast and in transfected cell lines. Surprisingly, these interactions occur via the kinase domain rather than the SH3-domain of the kinase. The interaction of these adaptors with the kinase domain of Src kinases indicates that a novel pathway may exist to modulate the activity of Src-kinases. To examine the effect of SLAM signaling on CD40L and/or LPS induced dendritic cell functions we developed an in vitro model system. We found that SLAM-signaling strongly inhibited CD40L-induced production of IL-12, IL-6, TNF-?. LPS-induced IL-12 secretion, however, was not inhibited, rather increased by SLAM-engagement. Finally, CD40L-activated DCs affected by exposure to SLAM/SLAM engagement were impaired in their ability to induce differentiation of na?ve T lymphocytes into IFN-? producing Th1 effector cells. These findings implicate SLAM as a potent regulator of physiological or pathological inflammatory responses that may have an impact on the clinical management of autoimmune diseases.

Actions (login required)

Edit Item